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1、碘海醇的合成孙跃军，郑国钧*（北京化工大学生命科学与技术学院，北京，100029）摘要：以5-硝基间苯二甲酸为原料，依次通过酯化、还原、碘代、乙酰化等反应得到中间体5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，缩水甘油与上述化合物缩合得到碘海醇。关键词：碘海醇；缩水甘油；合成碘海醇为非离子型造影剂，尤适用于有造影剂反应的病人。主要用于脊椎，亦可用于心血管，动、静脉，尿路造影及增强ＣＴ扫描等。文献报道[1]碘海醇是通过用碘海醇水解物与3-氯-1，2-丙二醇进行N-烷基化，再用离子交换树脂纯化而得到的。本文
2、参考国内外相关文献[1-9]，对反应条件进行了改进，以5-硝基间苯二甲酸为原料，经过酯化、还原、碘代、乙酰化、酯胺交换、N-烷基化合成得到了碘海醇，并对碘代、N-烷基化等反应进行了优化，合成路线如图1所示。图1碘海醇的合成路线1实验部分1.1主要仪器与试剂XT24型双目显微熔点仪（北京泰科仪器有限公司）；AvanceDRX600型核磁共振仪(德国Bruker公司)；LC-20AT高效液相色谱仪（日本岛津公司）。5-硝基间苯二甲酸（泰兴盛铭精细化工有限公司）；其余所用试剂均为分析纯。1.2实验步骤1.2.15-硝基间苯二甲酸二甲酯（2）于三口瓶中加入
3、53g5-硝基间苯二甲酸、359ml甲醇，机械搅拌下缓慢滴加浓H2SO419.6g。滴加毕，升温至回流，TLC监控反应完全。冷却结晶，抽滤，并用适量水洗涤滤饼，得白色棉絮状物57.5g。熔点：121-124℃(文献[3]123-125℃)，收率：95.8%。1.2.25-氨基间苯二甲酸二甲酯（3）将57.5g化合物2、氯化亚锡二水化物214.2g投入三口瓶中，搅拌下加入浓盐酸230ml。待体系稳定后，于30℃保温反应。TLC监控反应毕，冷却体系并加入NaOH调到13左右，同时剧烈搅拌。当出现搅拌困难时，加入适量水以使固体充分溶解。冷却到0℃以下，加
4、入乙酸乙酯500ml，100ml饱和NaHCO3洗涤有机层，150ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得淡黄色固体28.53g，熔点：178.6—182.3℃（文献[6]181—183℃），收率：56.73%。1.2.35-氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酸二甲酯（4）将28.53g上述产物溶解在1.36L稀盐酸（1mol/L）中，分别加入128.3g亚氯酸钠、163.6g碘化钠,加入200ml水溶解大部分固体，加入二氧六环1.3L。升温至60℃，缓慢滴加2/3体积化合物3的盐酸溶液，体系慢慢变成紫红色。滴加毕，
5、于60℃下保温4h，升温至90℃，滴加剩余的盐酸溶液，并于该温度下保温反应，反应毕，冷却到室温，加入适量硫代硫酸钠，浓缩除去二氧六环，加入乙酸乙酯500ml，用100ml水、100ml饱和硫代硫酸钠溶液洗有机层，100ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得红色油状物60.8g，收率：76.0%。1H-NMR(d,CDCl3):3.97(6H,s,CH3)。1.2.45-乙酰氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酸二甲酯（5）将60.8g化合物4溶于109.6ml干燥的二甲基乙酰胺，缓慢加入130ml乙酰氯，室温下保温反
6、应，反应毕，减压蒸除二甲基乙酰胺，加入468ml乙醚，并用100ml水洗有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙醚得深红色油状物49.8g，收率：76.4%。1H-NMR(d,CDCl3):2.06(3H,s,-CO-CH3),3.97(6H,s,CH3)。1.2.65-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（6）于单口瓶中加入49.8g化合物5，甲醇124ml，66.4g3-氨基-1，2-丙二醇，升温回流，HPLC监控至反应毕，冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯，析出固体39.84g，收率：67.3
7、4%。1H-NMR(d,D2O):2.06(3H,s,-CO-CH3）,3.21～3.86（8H,m,CH2）,3.9～4.21（2H，m,CH）。1.2.7N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-2,4,6-三碘代异酞酰胺（1）将59.76mlDMSO加入三口瓶中，搅拌下加入39.84g化合物6，再加入缩水甘油4g，和适量的N-甲基吗啉，55℃保温反应，HPLC跟踪反应，反应毕。冷却，加入500ml异丙醇析出白色固体，抽滤，并用异丙醇淋洗所得滤饼，干燥得碘海醇35.73g,收率81.6%。1H-NMR(d,
8、D2O):2.08(3H,s,-CO-CH3）,3.36～3.82（12H,m,CH2）,3.96～4.26（3H，m,C
