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1、碘海醇的合成工艺优化孙跃军，郑国钧*（北京化工大学生命科学与技术学院，北京，100029）摘要：以5-硝基间苯二甲酸为原料，依次通过酯化、还原、碘代、乙酰化等反应得到中间体5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，缩水甘油与上述化合物缩合得到碘海醇。目标产物及相关杂质均符合药典要求，路线操作简便，适宜工业化。关键词：碘海醇；缩水甘油；合成碘海醇为非离子型造影剂，尤适用于有造影剂反应的病人。主要用于脊椎，亦可用于心血管，动、静脉，尿路造影及增强ＣＴ扫描等。文献报道[1]碘海醇是通过用碘海醇水解物与3-氯-1，2-丙二醇进行N-烷
2、基化，再用离子交换树脂纯化而得到的。本文参考国内外相关文献[1-7]，对反应条件进行了改进，以5-硝基间苯二甲酸为原料，经过酯化、酯胺交换、还原、碘代、乙酰化、N-烷基化合成得到了碘海醇，并着重对N-烷基化的条件进行了优化，合成路线如图1所示。图1碘海醇的合成路线Fig.1SynthesisrouteofIohexol1实验部分1.1主要仪器与试剂XT24型双目显微熔点仪（北京泰科仪器有限公司）；AvanceDRX600型核磁共振仪(德国Bruker公司)；LC-20AT高效液相色谱仪（日本岛津公司）。5-硝基间苯二甲酸（泰兴盛铭精细化工有限公司）；其余所用试剂均为分析纯。1
3、.2实验步骤1.2.15-硝基间苯二甲酸二甲酯（2）于三口瓶中加入53.0g5-硝基间苯二甲酸、359ml甲醇，机械搅拌下缓慢滴加浓H2SO419.6g。滴加毕，升温至回流，TLC监控反应完全。冷却结晶，抽滤，并用适量水洗涤滤饼，烘干得白色棉絮状物57.5g。熔点：121-124℃(文献[3]mp:123-125℃，收率：92.4%)，收率：95.8%。1.2.25-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺（3）将57.5g化合物2溶于150ml甲醇中，室温下加入54.1g3-氨基-1,2-丙二醇，升温至回流，TLC监控至反应结束，冰箱冷冻过夜，析出白色固
4、体，抽滤，用少量甲醇淋洗滤饼，烘干得白色固体73.9g。熔点：127-130℃（文献[2]mp:128-132℃，收率:84.0%），收率:86.0%。1.2.35-氨基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺（4）将73.9g化合物3溶于120ml盐酸(1mol/L)中，整个体系转入氢化反应釜中，加入7.4g10%Pd/C。通入氢气待体系压力稳定为0.2MPa后，升温至50℃保温4h，反应毕，冷却至室温。抽滤除去催化剂，少量水淋洗滤饼。于60℃下将78.3g一氯化碘缓慢滴入滤液中，保温反应待HPLC检测体系主要为二碘产物后。升温至90℃再缓慢
5、滴加39.2g一氯化碘，于90℃保温反应至完全得到三碘产物。反应毕，冷却至室温，并用氢氧化钠缓慢调PH为8.5，析出固体，并用少量水淋洗滤饼，真空干燥得固体113.7g。熔点：175-178℃(文献[7]mp:177-179℃，收率：71.0%)，两步收率：78.0%。1.2.45-乙酰胺基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺（5）将113.7g化合物4悬浮于500ml干燥的二甲基甲酰胺，5℃缓慢加入76.0g乙酰氯，室温下保温反应，反应毕，减压蒸除二甲基甲酰胺。残留物溶于300ml甲醇中，室温下缓慢向体系中滴加25%氨水，同时控制体系pH
6、=10.5左右，待pH不再变化时，室温下搅拌过夜。析出固体，抽滤，并用去离子水充分淋洗滤饼，烘干得白色固体98.8g。熔点：275-277℃(文献[1]mp:275℃,收率80.0%)，两步收率：82.0%。1.2.5N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-2,4,6-三碘代异酞酰胺（1）将148.2mlDMSO加入三口瓶中，搅拌下加入98.8g化合物6，再加入缩水甘油9.9g，和适量的N-甲基吗啉，50℃保温反应36h后。冷却，加入150ml异丙醇析出白色固体，抽滤，并用异丙醇淋洗所得滤饼，干燥得碘海醇88.6g,收率81.6%。1H
7、-NMR(d,D2O):2.08(3H,s,-CO-CH3),3.36～3.82（12H,m,CH2）,3.96～4.26（3H,m,CH）。2结果与讨论碘海醇为非离子型造影剂，离子和O-烷基物的存在直接影响它的质量。文献[1]选用甲醇钠为碱性基质，将3-氯-1，2-丙二醇与化合物5缩合成碘海醇，体系产生的氯化钠则通过离子交换树脂除去，操作繁琐。为了避免氯离子对产品的影响，参考相关文献我们发现缩水甘油代替3-氯-1,2-丙二醇可避免离子的产生，在此基础上考查了不同碱催化剂及温度对反应结果的影响，如表1、
