水蛭颗粒联合优甲乐治疗桥本甲减的疗效观察

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提要目的：观察水蛭颗粒联合优甲乐治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退的临床疗效。方法：将60例桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退患者随机分成治疗组（30例）及对照组（30例），其中治疗组予以水蛭颗粒和左旋甲状腺素片（优甲乐），对照组仅予以优甲乐，疗程3个月，观察其临床症状、甲状腺肿、甲功、自身抗体、血脂的变化，进行统计学分析。结果：本研究显示，治疗组和对照组都具有一定的临床疗效，且治疗组优于对照组。治疗组和对照组患者的症状和体征均有所改善，治疗组患者改善更明显，特别是甲状腺肿大程度；对甲状腺功能改善情况，治疗组明显优于对照组；两组甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体指标均降低，治疗组前后相比具有显著差异；两组均未出现明显不良反应。结论：运用水蛭颗粒联合优甲乐治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退较单纯使用优甲乐治疗具有更好的疗效。关键词桥本甲状腺炎；甲状腺功能减退；水蛭颗粒；临床观察 ClinicalStudyofTheLeechparticlesJointEuthyroxonTreatingtheHashimoto'sthyroiditisassociatedwithHypothyroidismSpecialty:TCM-EndocrinologyAuthor:DengZhongqiTutor:Prof.YangWenjunAbstractObjective:ToobservetheclinicalefficacyofthetheleechparticlejointEuthyroxPatientswithHashimotothyroiditisassociatedwithhypothyroidism.Methods:60casesofHashimoto'sthyroiditisassociatedwiththyroiddysfunctionwererandomlydividedintotreatmentgroup(30cases)andcontrolgroup(30cases).ThetreatmentgroupItheleechparticlesandlevothyroxinesodium(Euthyrox),thecontrolgroup,onlytobeEuthyroxcourseof3months,toobservetheclinicalsymptoms,goiter,thyroidfunction,autoantibodies,lipidchanges,forstatisticalanalysis.Results:Thisstudyshowedthatthetreatmentgroupandcontrolgroupwiththeclinicalefficacyofthetreatmentgroupthanthecontrolgroup;Treatmentgroupandcontrolgroupofpatientswithsymptomsandsignswereimproved,thetreatmentgroupimprovedmoresignificantly,inparticularthedegreeofgoiter;improvementofthyroidfunction,thetreatmentgroupthanthecontrolgroup;Thetwogroupsofthyroglobulinantibodiesandthyroidperoxidaseantibodyindexwerelower,comparedtoasignificantdifferencebeforeandafterthetreatmentgroup;thetwogroupswerenotobviousadversereactions.Conclusion:TheuseofleechesparticlejointEuthyroxtreatmentwithHashimoto'sthyroiditisassociatedwiththyroiddysfunctionthanasimpleEuthyroxtreatmentwithbetterefficacyKeywordsHashimoto'sthyroiditis;Hypothyroidism;Leechparticles;ClinicalStudy 目录引言...............................................................................................................................1临床研究...............................................................................................................................2一、研究对象.......................................................................................................................2（一）诊断标准...................................................................................................................2（二）病例选择...................................................................................................................2二、研究方法.......................................................................................................................3（一）病例来源...................................................................................................................3（二）病例分组...................................................................................................................3（三）治疗措施...................................................................................................................3（四）临床观察指标...........................................................................................................3（五）疗效判定...................................................................................................................4（六）统计方法...................................................................................................................5三、一般资料.......................................................................................................................5四、研究结果.......................................................................................................................6（一）治疗前后血清甲状腺激素水平比较.......................................................................6（二）治疗前后血清TGAb、TPOAb水平比较..............................................................7（三）治疗前后患者血脂情况比较...................................................................................7（四）治疗前后临床症状体征单项积分比较...................................................................8（五）治疗后两组临床综合疗效比较...............................................................................8五安全性观测......................................................................................................................8讨论...............................................................................................................................9一、现代医学对桥本氏甲状腺炎(HT)的研究...................................................................9（一）发病机制...................................................................................................................9（二）桥本氏甲状腺炎的西医治疗.................................................................................11二选择水蛭颗粒辅助治疗桥本甲减的依据....................................................................12（一）久病致瘀.................................................................................................................12（二）久病入络.................................................................................................................13 （三）水蛭的功效及现代药理研究.................................................................................14三、关于水蛭的毒副作用.................................................................................................15四、对优甲乐“中药化”的思考.....................................................................................15五、临床疗效及结果分析.................................................................................................16（一）对甲状腺功能作用的疗效观察.............................................................................16（二）对抗甲状腺抗体(TPOAb、TGAb)的作用...............................................................16（三）对患者血脂的疗效分析.........................................................................................17（四）对临床症状体征的改善.........................................................................................17（五）临床综合疗效分析.................................................................................................17（六）不良反应.................................................................................................................17结语.............................................................................................................................18参考文献.............................................................................................................................19综述.............................................................................................................................21致谢.............................................................................................................................27发表论文.............................................................................................................................28 引言桥本甲状腺炎（HT，桥本病）因其甲状腺组织内有大量的淋巴细胞浸润,又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，属于自身免疫性甲状腺疾病，是最常见的器官特异性自身免疫性疾病之一。碘盐的普及，碘摄入量增加导致HT的发病率显著增加。本病早期无明显临床症状，仅表现为TPOAb阳性。甲状腺肿常常是HT的标志，通常是逐渐发生的，可在常规检查时发现。有时甲状腺迅速肿大，当伴有疼痛和压痛时，和亚急性甲状腺炎相似，随着甲状腺滤泡的破坏出现甲状腺功能减退的表现。临床上大多数患者就诊时已经处于甲状腺功能减退期。桥本甲状腺炎患者常常出现甲状腺功能减退、血脂代谢异常、甲减性心脏病等一系列并发症，严重危害患者的身心健康。目前，本病的发病机制仍不清楚。一般认为，本病可能是遗传、内分泌、环境、物理化学等多种因素的共同作用，造成患者免疫功能发生紊乱，从而产生一系列针对甲状腺组织的自身抗体，导致自身免疫性甲状腺炎的发生与发展。大量临床研究表明，HT病人大部分可发展为甲状腺功能减退，且有较高发展为甲状腺淋巴瘤的危险，因此应对桥本病进行积极的治疗。本研究的对象为桥本甲状腺炎并甲状腺功能低下的患者。对于桥本甲减的治疗，目前西医多以甲状腺激素替代治疗，首选药物为左旋甲状腺素片（优甲乐），以纠正甲状腺功能的低下，但在降低甲状腺抗体浓度方面则效果不佳；使用糖皮质激素虽然有效，但停药后病情易反复，且副作用多，临床上一般不主张长期使用。中医中药在治疗本病具有丰富的经验，其优势越来越受到重视。然而单纯使用中药治疗，对于甲状腺功能水平低下难以完全纠正，临床症状不能得到很好控制，且长期须煎服中药，病人依从性差。中药西药结合治疗桥本甲减，不仅能够很好的调节患者免疫功能，降低抗甲状腺抗体的滴度，而且能有效的将甲状腺功能维持在正常水平，充分发挥中医药的优势，取长补短，为治疗桥本甲减拓宽了途径。导师根据多年的临床经验运用水蛭颗粒联合优甲乐治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退者取得良好的疗效。本研究为随机对照前瞻性研究，把60例桥本甲减患者随机分为治疗组和对照组，观察两组治疗前后的各项症状体征和实验室检查的变化，探讨水蛭颗粒联合优甲乐在改善临床症状体征、改善甲状腺功能、降低抗甲状腺抗体水平等方面的疗效，为临床用药提供参考。1 临床研究一、研究对象（一）诊断标准[1]1.西医诊断标准：桥本氏甲状腺炎(HT)诊断标准参照《内科疾病诊断标准》。（1）主要临床表现①本病可发生于任何年龄，以中年妇女最多见，起病隐匿，发展缓慢。②甲状腺一般为无痛性的弥漫性轻到中度肿大、质地硬韧，随吞咽活动，表面光滑或成扇形，峡部及锥状叶常同时增大，也可单侧性肿大。③本病可伴有其他自身免疫性疾病。（2）理化检查(结合医院现有条件制定)①相关激素及抗体测定：FT3、FT4测值降低，TSH测值升高。TGAb和TPOAb明显升高。（我院理化检查参考值为FT3：2.8～7.1pmol／L；FT4：12—22pmol／L；TSH：0．27—4.2ulU／ml；TGAb：2.1～70IU／ml；TPOAb：0～34IU／ml）②甲状腺B超检查：可见甲状腺回声减低，支持甲状腺双侧对称性、弥漫性肿大，也可呈大小不等的结节。2．中医诊断标准[2]参照《中药新药临床研究指导原则》，并结合临床本病诊断标准如下：(1)主证：颈前肿大、怕冷、神疲乏力、颜面和（或）肢体浮肿、食欲减退、体重增加。(2)次证：记忆力减退、皮肤干燥、腰膝酸软、大便秘结。(3)舌脉：舌质淡红、苔白、脉沉迟。具备主证3项以上(含3项)并具备次证2项的病人，结合舌脉即可诊断。（二）病例选择1．纳入病例标准(1)符合桥本氏甲状腺炎的诊断标准及甲状腺功能减退理化指标（血清FT3、FT4值降低，TSH值升高）(2)符合上述中医辨证标准。(3)年龄18岁～60岁的成年患者，有独立行为能力，对药物的主要药理特性和可能发生的反应基本了解，并且知情同意者。2 2.排除病例标准(1)年龄在18岁以下，60岁以上。(2)妊娠或哺乳期妇女。(3)合并心脑血管疾病及肝、肾功能障碍和造血系统等原发性疾病需要服用药物治疗者。(4)单纯性甲状腺肿、甲状腺癌及甲状腺危象者。(5)属于过敏体质或对本药物过敏者。(6)依从性差者。二、研究方法（一）病例来源所有病例均来自山东中医药大学附属医院门诊患者共60例。采集时间自2010年4月至2011年12月。（二）病例分组符合课题“病例选择标准”的患者60例，采用随机分组方法，分为治疗组和对照组各30例。（三）治疗措施对照组：给予西药优甲乐治疗。(化学名称：左旋甲状腺素片；生产厂家：德国默克制药公司；规格：50ug×l00片／盒)开始剂量25ug，每日1次，每1-2周增加25ug，餐后温水送服，1个月后根据甲状腺激素水平调整剂量，1个月为1个疗程，连续治疗3个月。治疗组：在对照组治疗基础上加用水蛭颗粒。水蛭颗粒为中药烫水蛭经现代工艺加工制作而成免煎颗粒。每次予以水蛭颗粒1袋（相当于烫水蛭3g），开水冲服，日两次，1个月为1个疗程，连续治疗3个月。（四）临床观察指标1．安全性观测指标．(1)一般体检项目：体温、脉搏、呼吸、血压、心率。(2)三大常规、凝血四项、心电图，肝肾功能检查，治疗前后各检测一次。(3)可能出现的不良反应。2．疗效观测指标3 (1)临床症状、体征，采用中医证候评分法，治疗前后各评价一次。(2)血清甲状腺功能（FT3、FT4、TSH），治疗前后及第1个月、第2个月末各测一次。(3)抗甲状腺自身抗体的测定：血清TGAb、TPOAb治疗前及治疗后各一次。(4)血清血脂（TC、TG）,治疗前及治疗后各一次。（五）疗效判定[3]1．桥本氏甲状腺炎西医疗效判定。(1)显效：症状消失，查体无甲状腺肿、甲状腺功能正常，血清TGAb、TPOAb阴性或基本接近阴性，改善大于70％。(2)有效：甲状腺肿肿呈I°～Ⅱ°，甲状腺功能正常或好转，血清TGAb(+)、TPOAb(+)，改善≥30％。(3)无效：治疗后症状、体征，甲状腺功能及血清TGAb、TPOAb均无明显改善，改善不足30％。2．甲状腺肿疗效判定标准表1甲状腺肿疗效判定标准：参考国内有关资料制定以下标准分度甲状腺肿大标准评分正常望诊触诊甲状腺都不大0Ⅰ望诊甲状腺不大但能触及1Ⅱ望诊甲状腺肿大又能触及，但不超过胸锁乳突肌内缘2Ⅲ望诊触诊甲状腺肿大明显，超过胸锁乳突肌外缘，质韧33.中医症候疗效评定标准(参照《中药新药临床研究指导原则》)(1)显效：中医临床症状、体征消失或基本消失，症候积分改善≥70％；(2)有效：中医临床症状、体征明显改善，症候积分改善≥30％；(3)无效：中医临床症状、体征均无明显改善，或症候积分改善不足30％。注：症侯积分公式=【(治疗前总积分一治疗后总积分)÷治疗前积分】×100％4.中医症状体征评分标准（参照《中药新药临床研究指导原则》）4 表2中医症状体征评分标准症状体征分数3分分数2分分数1分分数0分颈部肿大Ⅲ度Ⅱ度Ⅰ度无四肢无力，疲劳，易疲劳，休息后可易疲劳，但可胜任倦怠乏力休息不能缓解，不缓解，不耐体力活无日常工作能胜任工作动、持久工作怕冷明显，加衣被怕冷，加衣被能缓畏寒怕冷怕冷较轻，喜温无不能缓解解体重增加体重增加30%以上体重增加20%-30%体重增加小于20%无颜面和肢体都有颜面或肢体有浮仅颜面或肢体有颜面或肢体浮肿浮肿，按之凹陷较肿，按之凹陷较无浮肿，可自行缓解重，不易缓解轻，服药后可缓解记忆力较前下降记忆力较前下降，记忆力减退记忆力较前稍差无明显，随身忘物尚不致随身忘物便秘1次/4日以上1次/3日1次/2日1次/日3.综合症状疗效判定标准(参照《中药新药临床研究指导原则》)(1)显效：临床症状体征总积分值下降≥2／3，实验室检查指标基本恢复正常，或较治疗前改善30%以上(2)有效：临床症状体征总积分值下降≥1／3但≤2／3，实验室检查指标有一定改善，或较治疗前下降10～29%。(3)基本无效：临床症状体征总积分值下降≤1／3，实验室检查无改善，或较治疗前下降≤10%。（六）统计方法全部病例随机分为治疗组30例和对照组30例。采用SPSSl7．0统计分析软件分析。所有计量资料用x±s(均数±标准差)表示，采用t检验；等级资料采用秩和检验；2计数资料采用X检验。三、一般资料1．年龄分布(见表3)5 表3两组病例年龄分布比较组别例数＜2020～30～40～50～60平均年龄治疗组3017786139.13±9.78对照组30059124038.97±13.18注：两组病例年龄段分布经秩和检验，P>O．05，平均年龄采用t检验P=0.956（P>O．05）如表3所示，经统计分析，两组年龄及各年龄段分布无明显差异，具有可比性(P>O．05)。2．性别分布(见表4)表4两组病例性别比较组别例数男百分比（n=30）女百分比（n=30）治疗组303102790对照组3026.672893.32注：两组病例性别分布经x检验，P>O．05．如表4所示，经统计分析，两组病例性别分布无明显差异，具有可比性(P>0．05)3．病程分布(见表5)表5两组病例病程比较组别例数<11～2～3～平均病程治疗组3048992.30±1.23对照组301109102.46±0.98注：两组平均病程经t检验，P=0.563（P＞0.05），无明显差异。表5所示：经统计分析，两组的病程分布及平均病程比较皆无明显差异，P＞0.05，具有可比性。四、研究结果（一）治疗前后血清甲状腺激素水平比较6 表6治疗前后甲状腺激素水平比较（pm/L、uIU/ml）治疗组（30例）对照组（30例）项目治疗前治疗后治疗前治疗后FT31.94±0.414.71±0.922.03±0.434.26±0.72FT46.16±1.8816.61±1.665.58±2.0615.30±1.63TSH7.83±1.722.89±1.178.03±1.563.52±0.98注：经t检验，治疗前组间比较，P＞0.05;治疗后与治疗前比较，P＜0.01；治疗后组间比较P＜0.05。表6所示：两组治疗后FT3、FT4较治疗前明显升高（P＜0.01）;TSH较治疗前明显降低（P＜0.01）;治疗后两组之间比较差异明显（P＜0.05）,说明治疗组对甲状腺功能的改善优于对照组。（二）治疗前后血清TGAb、TPOAb水平比较表7治疗前后血清TGAb、TPOAb比较(IU/ml)治疗组对照组项目治疗前治疗后治疗前治疗后TGAb264.65±237.03140.02±108.63249.97±167.84219.05±166.90TPOAb192.85±104.45123.14±52.44198.61±111.59164.41±94.53注：经t检验，治疗前两组比较P>0．05，对照组治疗前后比较P<0．05，治疗组治疗前后比较P<0．01，治疗后两组比较P<0．05．如表7所示：治疗组治疗后与对照组治疗后比较有明显差异（P<0.05）,说明治疗组降低TGAb、TPOAb水平优于对照组。（三）治疗前后患者血脂情况比较表8治疗前后患者血脂情况比较（mmol/L）治疗组对照组项目治疗前治疗后治疗前治疗后TG3.00±0.951.37±0.443.01±0.921.62±0.40TC7,61±1.854.79±0.707.36±1.835.31±0.58注：经t检验，治疗前两组相比P>0.05,治疗后两组比较P<0.05,治疗前后相比P<0.017 表8所示，两组治疗前无明显差异（P＞0.05），具有可比性；两组治疗前后相比有显著差异（P＜0.01）；两组治疗后相比有明显差异（P＜0.05），说明治疗组对于改善血脂的疗效优于对照组。（四）治疗前后临床症状体征单项积分比较表9治疗前后临床症状体征单项积分比较治疗组对照组症状体征治疗前治疗后治疗前治疗后甲状腺肿大1.57±0.730.77±0.731.40±0.771.23±0.82倦怠乏力1.33±0.710.67±0.661.33±0.660.83±0.65畏寒怕冷1.10±0.960.53±0.631.00±0.740.77±0.82体重增加2.03±0.671.00±0.532.10±0.551.30±0.70颜面或肢体浮肿1.10±0.760.23±0.431.10±1.660.43±0.57记忆力减退1.00±0.790.40±0.501.03±0.560.50±0.57便秘1.53±0.860.44±0.631.63±0.810.77±0.57注：经t检验，治疗前两组症状体征积分相比P＞0.05；治疗前后相比P＜0.01；表9所示，两组症状体征积分治疗前比较，P>0.05,无显著差异，具有可比性。两组病例症状体征积分治疗前后比较有显著差异（P＜0.01）；治疗后治疗组与对照组甲状腺肿大、浮肿积分比有明显差异（P＜0.05），乏力、怕冷等症状积分比无明显差异（P>0.05）（五）治疗后两组临床综合疗效比较表10两组临床综合疗效比较组别例数显效有效无效总有效率治疗组30720390%对照组30220873.33%注：两组综合疗效经秩和检验，P=0.027（P＜0.05）表10所示，经统计分析，两组综合疗效比较有明显差异（P＜0.05），说明治疗组综合疗效优于对照组。五安全性观测在治疗期间，对照组和治疗组均未见不良反应出现。8 讨论一、现代医学对桥本氏甲状腺炎(HT)的研究（一）发病机制（1）免疫机制现代医学认为，HT是一种器官特异性自身免疫性疾病。其甲状腺病理变化主要表现为慢性淋巴细胞和浆细胞浸润为主的炎症反应。甲状腺明显地被T细胞浸润，在体外对甲状腺抗原（TSHR,TPO及TG）的暴露产生不同的淋巴因子及原始细胞转化，提示细胞介导的免疫机制是本病发病的原因。HT患者血清中呈高滴度的甲状腺球蛋白抗体(TGAb)与甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。产生自身抗体，目前多数人认为由于免疫耐受性遭受破坏所致。归纳起来有两点：一是靶器官因某种原因引起抗原性改变；另一是免疫活性细胞发生突变，抑制T细胞减少，B细胞失却抑制而更活跃，产生过量的抗体。当抗体抗原结合时，形成的抗原抗体复合体覆盖在甲状腺细胞表面，K细胞与之结合而受到激活。K细胞是一种杀伤淋巴细胞，具有抗体依赖性细胞介导免疫的细胞毒作用，激活后释出细胞毒，造成甲状腺细胞的破坏。近年已证明TPOAb则具有较强的补体结合性和细胞毒，并证实TPOAb通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏T细胞杀伤作用等机制引起甲状腺滤泡细胞的损伤。王胜军等研究实验性自身免疫性甲状腺炎小鼠细胞免疫状态时发现：TGAb、TPOAb水平与甲状腺病[4]理改变成正相关。（2）细胞因子HT患者甲状腺有广泛的淋巴细胞浸润，浸润的淋巴细胞和甲状腺上皮细胞均能产生高水平的细胞因子，IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-a以及ILs等细胞因子具有很强的细胞溶解作用，它们调节炎症细胞和甲状腺细胞之间的相互作用。Thl类细胞因子IL-12、IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-a表达的增加和Th2类细胞因子IL-10表达的减少与HT的发生、发展密切相关。Th1细胞分泌的IFN-γ和IL-12等为炎性细胞因子可促进细胞免疫,并促进IgG2a等抗体生成;Th2细胞分泌的IL-4和IL-10等细胞因子,可诱导抗原特异的B细胞分泌IgE和IgG1等抗体,有抗炎效应，增强体液免疫。[5]Karanikas等首次证实HT患者TPOAb滴度与Th1细胞因子的产生量相关,抗体高滴度组患者TNF-a、IFN-γ的产生量明显高于低滴度组和正常组。9 (3)内分泌因素内分泌、免疫和神经三个系统之间可通过共有的受体相互作用和相同的肽类激素，相互调节。神经内分泌系统对机体免疫有调节作用，神经内分泌系统通过神经递质或激素与淋巴细胞膜表面受体相结合从而介导免疫系统的调节。近年发现，神经内分泌细胞膜上有免疫反应产物如白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6等）、胸腺肽等细胞因子的受体，免疫系统也可通过细胞因子对神经内分泌系统的功能发生影响。桥本甲状腺炎好发于育龄女性，用肾上腺皮质激素治疗有效，也说明内分泌激素与自身免疫病的发病有关。(4)细胞凋亡近年来发现,细胞凋亡与HT发病及病情发展密切相关。Fas属于肿瘤坏死因子受体/神经生长因子受体(TNFR/NGFR)家族成员。FasL为Fas的配体,当Fas与FasL结合时,可导致表达Fas的细胞凋亡。Fas-FasL介导的细胞凋亡与自身免疫性疾病的发生密切相关。Bcl-2是一个原癌基因,它能在多个环节对细胞凋亡产生抑制作[6][7]用。许多研究发现，桥本氏甲状腺炎甲状腺滤泡细胞强烈表达Fas和FasL。在桥本氏甲状腺炎中Fas／FasL、Bcl-2的调节通过与特异抗原起反应而表达。Fas-FasL相互反应促使甲状腺细胞凋亡，甲状腺细胞数目逐渐减少，导致甲状腺功能低减。Fas介导的凋亡是器官特异的自身免疫性疾病中细胞破坏的机理。甲状腺滤泡细胞自身自分泌和(或)旁分泌细胞因子刺激FasL、Fas表达增强,同时增强其对Fas途径介[8]导凋亡的敏感性,促使甲状腺滤泡细胞凋亡,导致HT。(4)遗传与易感因素多数研究者认为伴有不同外显率的多基因遗传对桥本甲状腺炎的发生、发展起作用。HLA基因部分决定遗传易感性，甲状腺细胞能够表达HLA-DR抗原。甲状腺自身抗体的产生于常染色体显性遗传有关。(5)环境因素：碘的过量摄入、感染、煤的有机物污染、吸烟等因素与内源性因素共同作用产生免疫应答。综上所述，桥本氏甲状腺炎是免疫机制、遗传易感性、内分泌及环境因素等在内的多种因素参与的一种自身免疫性疾病，对本病的发病机制仍需进一步的探讨与研究以期获得更多更有效的预防和治疗手段。10 （二）桥本氏甲状腺炎的西医治疗对于桥本甲状腺炎，目前临床上尚无特殊的治疗方法。临床诊断后，视患者症状体征及甲状腺激素水平而决定是否进行治疗。若甲状腺肿大不明显，又无明显其它症状者可随诊观察，暂不予以药物治疗。甲状腺功能改变者也仅限于调整甲状腺激素水平。糖皮质激素能明显地改善患者的免疫指标，但停药后易复发且全身用药不良反应较重，临床上一般不主张长期使用。（1）饮食限碘碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素,近年来随着食盐碘化的普及,碘摄入量增加,本病的发病率显著增加。流行病学研究表明碘超足量和碘过量可以导[9]致自身免疫性甲状腺炎的发生和发展。陈祖培等认为HT患者碘摄入量的上限值为500μg/d,超过500μg/d以上的碘摄入量可使促甲状腺激素(TSH)对促甲状腺激素释放激素(TRH)的反应性增强,导致甲状腺功能的改变。轻度甲减、轻度甲状腺肿大等情况下饮食限碘治疗的成功率较高。（2）甲状腺激素替代治疗桥本甲状腺炎病情发展缓慢，早期可合并甲亢，可用抗甲状腺药物治疗，但剂量不宜大，维持时间也应酌情缩短。随着甲状腺细胞的破坏，部分HT患者最终出现甲状腺功能减退,需用甲状腺激素终生替代治疗。目前临床上首选的治疗药物为左旋甲状腺片，即优甲乐。甲状腺激素替代治疗的总原则是个体化,从小剂量开始逐渐增加剂量,并根据个人甲状腺功能水平确定维持剂量。近年来有研究表明,L-T4替代治疗可降低HT患者的血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平（3）免疫调节疗法糖皮质激素是经典的抗炎和免疫抑制剂，它可以使肿大的甲状腺缩小，并可使血清中抗甲状腺抗体滴度降低，在甲状腺生长迅速并伴有疼痛的桥本氏甲状腺炎病人中，使用糖皮质激素治疗，可较好的减轻局部症状，但全身用药不良反应较重且停药后易复发。国内有学者研究局部注射糖皮质激素可以克服全身应用糖皮质激素局部不易达到有效药物浓度的不足,且减少不良反应，但缺点在于需反复多次颈部注射，患者依从性差。近年来生物制剂（白细胞介素10、干扰素、甲状腺内细胞单克隆抗体等）的应用发展迅速，通过对细胞因子的靶向治疗抑制自身免疫反应，但该方法的长期有效性仍需进一步研究观察。11 近年来研究表明,他汀类药物在改善血脂代谢的同时,还具有抑制炎症反应和[10]免疫调节作用。Kouki等研究发现他汀类药物能够诱导Th2细胞因子的极化,通过促进体内Th2细胞因子上调和诱导淋巴细胞凋亡而降低自身免疫反应起到减少甲状腺细胞破坏的作用。（4.）外科治疗长期以来对HT是否需外科治疗一直存在争议。目前多数学者认为HT是自身免疫性疾病,发展趋势是永久性甲减,任何不恰当的手术治疗都将加速甲减的进程,手术并不能从根本上治疗HT。以下情况可考虑手术治疗:①甲状腺肿大,伴有明显压迫症状,药物治疗无效者；②并发Graves病反复发作③不能排除并发甲状腺癌的情况；④甲状腺疼痛较剧，而又不能耐受甲状腺素治疗者。大多数患者术后可能发生不可逆的甲减。由此可以看出，西医治疗HT方法确切，疗效肯定，但治疗的同时常伴发不良反应，且疗程长、复发率高，功能缓解与免疫缓解不同步等，因此仅以西医治疗是不够的，中医中药治疗本病的优势，越来越受到重视。二选择水蛭颗粒辅助治疗桥本甲减的依据（一）久病致瘀桥本甲状腺炎并甲减属于中医学的“瘿病”“虚劳”等范畴，其病因多情志内伤、饮食失宜，或是由先天禀赋不足，胞胎失养，或后天积劳内伤，久病失调等所致。正如严用和《济生方》所述:“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯症焉。大抵人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调摄失宜，气凝血滞，为瘿为瘤。”。清·沈金鳌云:“瘤者，气血凝滞，年数深远，渐长惭大之症。”。气滞、痰浊、血瘀作为其病理因素，历来未有争议，而病程长者犹以血瘀为甚。（1）气郁形成血瘀病之初起多因情志内伤，肝失调达，气机郁结，“气为血帅，血随气行，气机畅达则血脉流通，气机阻塞则血亦凝滞。”。《丹溪心法·六郁》云“气血冲和万病不生，一有怫郁，诸症生焉，故人生诸病多生于郁，诸郁终致气郁血郁”。（2）气虚阴虚而致血瘀禀赋不足，素体阴虚，或久病耗气伤阴，气虚推动无力，阴虚血少，血行不畅，可形成血瘀。《读医随笔》云“阴虚血必滞”。另外阴虚内热炼液生痰，痰瘀壅结于颈前发为瘿病。12 （3）阳虚寒凝，瘀血内生瘿病日久气机不能条达，真元之气无以流动，久成虚劳之候；脾肾阳虚不能温煦，寒凝于内，气血凝滞。正如《素间.八正神明论》，“天寒日阴，则人血凝泣，而卫气沉”。《素问.调经论》“寒独留则血凝泣，凝则脉不通。”。气血是人体中最重要的两种物质，气血的温煦濡养，才能使人体的五脏六腑、四肢百骸维持并发挥正常的生理功能。脏腑功能失调，气血失和，导致瘀血的产生，引起多种疾病；而局部的瘀血又会阻滞气机，使中转不运，转输不及，皮里膜外病理产物积聚，精微物质输布障碍，脏腑充养受阻，加重脏器的亏损。脏腑生理功能减退，影响津液的转输运化形成痰浊；而痰浊可影响血液运行和气机运转，进一步加重气滞、血瘀；痰浊、瘀血皆系阴邪，易伤阳气，使阳虚更甚。瘀血是血液凝滞或血脉运行不畅所致的病理产物，病理产物积聚，微循环障碍,组织血液灌流量减少，又可进而引发各种各样病证，不仅可以导致常见病、多发病，还能形成疑难重证，如《证治准绳》说:“百病由瘀血者多”，庸宗海说:“一切不治之症，总由不善去瘀之故”，均指出久病难病应注意从瘀论治。（二）久病入络在中医基础理论中，经络系统由经脉与络脉组成。《灵枢·脉度》云：“经脉为里，支而横者为络”，指出络脉是经脉的分支。络脉内连脏腑，外连于筋肉、皮肤，运行全身气血、联络脏腑肢节，将全身各局部联络在一起,形成全身树枝状网络系统,使人体构成统一的整体。清代叶天士提出“久病入络”，认为“经主气，络主血”，“初为气结在经，久则血伤入络”，认为在经之病久延缠绵不愈，脏腑功能失调，气血失和，气滞、血瘀、痰浊等因素相互影响久之则体现在渗灌气血最广、最小的络脉上，所谓“久发频发之恙，必伤及络。络乃聚血之处，久病必瘀闭”。血液在络脉中运行，所以与络脉关系密切。任何原因导致的络脉郁滞、络脉空虚以及络脉损伤均可引起络中血行不畅而致血瘀发生。而血瘀的产生又可影响络脉生理功能，从而加重血瘀状态。现代医学研究认为血瘀证、络病都与微循环障碍关系密切，络病、微循环障碍、血瘀证之间有一定[11]的内在联系。雷燕指出“久病人络”形成络脉病变的病理基础在于血管内皮损伤及血管与血液成分之间的相互作用失调，并认为络病的基本病因为“滞、虚、毒、伤”，而“瘀阻”是其共同病机。血管内皮因子与HT关系密切，细胞免疫损伤及慢性炎症可13 [12]致血管内皮损伤。在治疗方面，叶天士认为久病则血伤入络，阳动之气无以转运，使瘀血痰凝，混处络脉，以致瘤疾难解，必以虫类药物治疗。虫类药物为血肉有形之质，又有动跃攻冲之性，体阴用阳，能深入隧络，攻剔痼结之瘀痰，旋转阳动之气，清除瘀血之结块。（三）水蛭的功效及现代药理研究水蛭，最先入药始于《神农本草经》，言其：“主逐恶血,瘀血,月闭,破血瘕积聚,无子,利水道。”后经历代医家完善总结，认为：水蛭，其性味咸、苦、平,归肝、膀胱经，具有破血逐瘀,消坚散结，去浊通络之功能，其优点是破瘀之功强而不伤血,散结之力胜而不耗气。叶天士治疗久病入络之症云“水蛭破瘀力宏,且性缓善入,长于透络,又专入血分”。张锡纯云水蛭“凡破血之药，多伤气分，惟水蛭味咸专入血分，于气分丝毫无损，而瘀血默消于无形，真良药也。”。现代研究发现，水蛭主要含有蛋白质、氨基酸、水蛭素，还含有肝素、抗血栓素及组织胺样物质。其药理作用：①抗血小板聚集、抗凝血、抗血栓、纤溶作用血管内皮损伤和血管功能减退等因素刺激血小板变形释放，导致血小板聚集，水蛭中的水蛭素是作用最强的凝血酶特异性抑制剂,它不仅能阻止纤维蛋白原的凝固,[13][14]也可阻止凝血酶催化的进一步凝血反应，防止各类血栓的形成及发展。王敏等研究凝血酶对血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响及重组水蛭素的作用时发现水蛭素可以有效地阻止凝血酶对血管内皮的损伤。②改善血流变曹伟春给予病理“血瘀”小鼠10%水蛭粉混悬液口服,结果显示其全血、血浆及[15]全血还原粘度明显降低，说明水蛭具有改善血流变的作用。③降血脂甲状腺激素能促进血液中脂质的降解，桥本甲减患者甲状腺激素水平低下，脂质蓄积，损伤血管内皮，致粥样硬化斑块产生，从而加重病情。水蛭使TC、TG、LDL-C水[16]平显著下降,有效防治高脂血症。④抗炎作用[17]谢艳华等研究水蛭不同剂量、不同给药途径对小鼠及大鼠急慢性炎症的影响，以肿胀程度、毛细血管通透性、肉芽增生为观察指标，发现水蛭对实验小鼠肿胀程度、14 毛细血管通透性、肉芽增生具有明显的抑制作用，说明水蛭对急慢性炎症有一定的抗炎作用。⑤提高免疫自然杀伤细胞(NK)是机体防御反应中行使免疫监视功能的主要效应细胞之一。水［18］蛭通过调节NK细胞的活性来调节免疫功能。刘京生通过实验研究发现水蛭组小鼠NK细胞活性明显上升，且与对照组差异显著。⑥抗细胞凋亡研究发现，水蛭可以降低脑缺血再灌注后脑细胞的凋亡率，具有保护脑细胞的作[19][20][21]用，同时能抑制脑神经元凋亡。王洋等通过对水蛭治疗原位大鼠肺缺血再灌注的研究发现水蛭能抑制肺缺血再灌注后细胞凋亡,并认为若能在早期应用水蛭水煎醇提取液就能终止或逆转凋亡的发生。水蛭抗细胞凋亡的作用可能与抗血小板聚集和血栓形成、改善能量代谢、改善微循环、清除氧自由基，促进机体对炎性渗出物的吸收，促进病灶部位组织的修复与再生及促使凋亡抑制基因表达等有关，但其确切机制有待进一步研究。⑦除此之外水蛭还有抗增殖、抗纤维化等药理活性。三、关于水蛭的毒副作用关于水蛭的毒副作用历来有争议，水蛭最早见于《神农本草经》，并未言其有毒，张仲景在《伤寒论》抵当汤中水蛭用至30枚；大黄蛰虫丸,水蛭用至100枚,且是生用。从《本草经集注》以后，有些本草谓其有毒，甚至“有大毒”，使其临床应用受到了—定限制。张锡纯云水蛭“味咸专入血分，于气分丝毫无损……真良药也。”常以水蛭生用治疗妇人瘕积。随着现代药理研究的发展，对水蛭的认识越来越深入，临床应用也越来越广。目前临床研究及动物实验均未能明确其是否有毒或无毒。现代临床应用已超出中国《药典》规定的1.5-3g，一般入煎剂10g左右，入丸、散剂或胶囊3-5g。本研究中水蛭颗粒，为中药水蛭经现代工艺加工制作而成的免煎颗粒，在保持了中药水蛭药理作用的同时，去除其腥味，临床应用更方便，利于长期服药者。四、对优甲乐“中药化”的思考桥本甲减属于中医学“瘿病”“虚劳”范畴，其病机总属本虚标实，本虚者，为肝、脾、肾亏虚，犹以脾肾阳虚为主；标实者，为气滞、痰浊、瘀血壅结于颈前。本15 病以颈前肿大、疲劳乏力、怕冷、浮肿、腰膝酸软等为主症，这些“脾肾阳虚”之症皆因甲状腺功能减退而引起。既往的实验研究表明在脾虚或肾虚时T3、T4、FT3、FT4[22,23]均降低，物质代谢和能量代谢也处于低下状态。中医治疗桥本甲减以健脾补肾为大法，历来未有争议。健脾补肾方药能够调节垂体-甲状腺轴功能低下状态，升高T3、[22]T4水平，改善甲状腺功能低下状态。甲状腺激素对于人体的生长、发育和能量代谢活动发挥着重要的调节作用，并在下丘脑及垂体前叶的调控下,保持动态平衡以维持机体的生理功能。甲状腺素与生长素协同通过促进蛋白质的合成,促进骨骼、肌肉、结缔组织和内脏的增长。由此可见,生理水平的甲状腺素,正是肾主生长、主藏精、主骨生髓的物质基础。甲状腺素调节机体生长发育的功能可能是脾肾协调机体生长发育作用的机制之一。甲状腺激素通过[24][25]神经内分泌-免疫调节环路发挥调节作用从而改善脾虚时免疫功能，夏天等通过研究脾虚大鼠下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的变化揭示健脾方药的免疫功能是通过提高甲状腺对TSH反应的敏感性,促进甲状腺素的合成和分泌,从而改善脾虚时甲状腺功能低下状态来实现的。另外，临床上治疗桥本甲减予以左旋甲状腺素片，即优甲乐，亦能较好地改善患者“脾肾阳虚”症状。故从某种意义上说，优甲乐具有“健脾补肾”之功。目前还没有确切的临床及实验研究证实优甲乐能够健脾补肾，本研究只是对此作尝试性思考。本研究中以优甲乐为主药，以水蛭颗粒为辅药，类似于中药配伍理论中君药与臣药配伍。五、临床疗效及结果分析（一）对甲状腺功能作用的疗效观察甲状腺激素对人体生长发育和能量代谢、体温调节以及蛋白质、碳水化合物、脂肪的代谢等具有重要作用。桥本甲减患者血清中甲状腺激素分泌降低和促甲状腺激素分泌升高，也是导致出现多种临床表现的原因。血清游离甲状腺素(FT4)、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3),更能客观的反映甲状腺功能状态，而血清促甲状腺激素（TSH）水平是反映甲状腺功能状态灵敏、最重要指标。故本研究选用FT3、FT4、TSH作为疗效的观察指标。临床研究结果表明水蛭颗粒联合优甲乐较单纯使用优甲乐更能明显升高甲状腺激素、降低促甲状腺激素，治疗组疗效优于对照组。（二）对抗甲状腺抗体(TPOAb、TGAb)的作用甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）作为甲状腺自身16 抗体是自身免疫性甲状腺疾病中特异性标志物。在HT中TPOAb、TGAb具有高效价阳性率，特别是TPOAb，阳性率达90%以上。目前认为HT与甲状腺淋巴细胞浸润有关，抗[26]体水平的高低与淋巴细胞浸润呈正相关。故本研究选用TPOAb、TGAb作为疗效的观察指标。两组病例治疗前TGAb、TPOAb经统计学处理，P>0．05具有可比性；对照组和治疗组自身治疗后TGAb、TPOAb水平均明显下降，对照组治疗前后比，P<0.05;治疗组自身治疗前后有显著的差异，P<0．01；治疗后两组间比较具有明显差异，P<0．05，说明治疗组疗效明显优于对照组。（三）对患者血脂的疗效分析[27]桥本甲减患者代谢功能减退，血清血脂可因代谢障碍而升高。Kimura等研究发现,IFN-γ转基因鼠甲状腺弥漫性巨噬细胞浸润,而且伴有脂肪细胞膨胀,提示炎症可能与脂肪堆积有关。有研究表明，血清中血脂水平与甲状腺激素水平呈显著相关性，血脂已经成为桥本甲减临床疗效观察的重要指标之一。本研究中，经治疗后患者TC和TG水平较治疗前明显降低，治疗组疗效明显优于对照组。（四）对临床症状体征的改善临床观察结果显示，治疗组和对照组经治疗后症状均有明显的改善；特别是对甲状腺肿大、浮肿的改善，治疗组疗效明显优于对照组（P<0.05）,这可能与水蛭具有良好的破瘀散结、利水道的作用有关；而对于乏力、怕冷等症状治疗后两组比较无明显差异。（五）临床综合疗效分析临床综合疗效的数据经统计分析得出，治疗组的总有效率为90%，对照组的总有效率为73.33%，两组结果经秩和检验具有明显差异（P<0.05），说明水蛭颗粒联合优甲乐治疗桥本甲减比单纯使用优甲乐能更好的改善患者的症状体征及甲状腺的功能状态，提高了临床治疗有效率。（六）不良反应本研究过程中治疗组和对照组均未出现白细胞减少，肝肾功能损伤、出血等不良反应。17 结语桥本氏甲状腺炎是一种自身免疫性疾病，随着生活环境、饮食习惯的改变和工作压力的增大甲状腺疾病逐年增长，而桥本甲状腺炎因其发病隐匿、容易误诊、预后较差等原因成为诸多甲状腺疾病中的一大难题。西医西药治疗本病方法多样，临床上亦能取得很好的疗效，但副作用大、病情易反复等因素不可忽视。中医治疗的优势己越来越明显。导师在多年的临床工作中发现，在临床治疗桥本甲减时，予以左旋甲状腺素片（优甲乐）治疗的同时联合中药水蛭往往能取得很好的疗效。桥本甲减患者需长期吃药控制，水蛭水煎，味腥臭，顺应性差，使用水蛭颗粒不仅可以保持原有药效，且服用方便，患者易于接受。本研究使用水蛭颗粒联合优甲乐治疗桥本甲减有效改善患者临床症状体征、甲状腺功能，无明显不良反应，提高患者生活的质量。本研究的不足：（1）本研究病例数量较少，如能增加样本量结果将更具说服力。（2）因时间限制，无法对患者做一一随访，对桥本氏甲状腺炎的预后等情况还有待继续探讨。（3）病理检查是桥本甲状腺炎最确切诊断，可以明确甲状腺被浸润的程度及甲状腺滤泡数目和结构的改变情况，本研究因条件限制无法实现对病例做病理检查。18 参考文献[1]贝政平．内科疾病诊断标准．北京：科学出版社，2001：796～797．[2]郑筱萸．中药新药临床研究指导原则(试行)．中国医药科技出版社，2002：230～232[3]杨晔．当代内科学．中国中医药出版社，2002，1(7)3849～3850[4]王胜军，许化溪，江淑芬等．实验性自身免疫性甲状腺炎小鼠细胞免疫状态研究．上海免疫学．1998，8(1)：35-37[5]KaranikasG,SchuetzM,WahlK,etal.RelationofantiTPOautoantibodytitreandTlymphocytecytokineproductionpatternsinHashimoto’sthyroiditis[J].ClinEndocrinol,2005,63(2):191-196.[6]HammondLJ,LowdenllMW,CearranoPG,etal.Analysisofapoptosisinrelationtotissuedestructionassociatedwithhashimoto’sautoimmunethyroditis[J].Pathol,1997,182:138-144.[7]MitsladesN,PoulakeV,etal.Fas/Fasligandup-regulationandBcl-2down-regulationmaybesignificantinthepathogenesisofHashimoto＇sthroiditis[J].ClinEndocrinolMetab,1998,Jun(8316):2199-2203.[8]GiordanoC,StassiG,DeMariaR,etal.PotentialinvolvementofFasandItslieandinthepathogenesisofHashimotothyroiditis[J],Science,1997,275(502);960-963[9]陈祖培,阎玉芹.碘的膳食参考摄入量[J].中华内分泌代谢杂志,2005,21(2):188–192。[10]KoukiM,KatsumiY,YoshinoriN,etalDoesrosuvastatinoffertherapeuticpotentialinautoimmunethyroiditisinnonobesediabeticmice[J].clinicalimmunology,2009,130(3):375-377.[11]雷燕．络病理论探微[J]．北京中医药大学学报．1998，2l(2)：18～23[12]HingoraniAD,CrossJ,KharbandaRK,etalAcutesystemcinflammationimpairsendothelium-dependentdilatationinhumansCirculation,2000,102:994-999.[13]ChangJuiyoa,etal.BiolChem.Hoppeseyler,1985;366:281[14]王敏,崔连群,张承俊,等.凝血酶诱导血管内皮细胞生长因子的表达及水蛭素的抑制作用[J].中国新药杂志,2004,13(3):226-229.[15]曹伟春.中药改善血液流变性的研究进展.中草药,1997:28(5):31119 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综述水蛭的临床应用进展水蛭入药最早见于《神农本草经》,言其:“主逐恶血,瘀血,月闭,破血瘕积聚,无子,利水道。”，后经历代医家完善总结，认为：水蛭，其性味咸、苦、平,归肝、膀胱经，具破血逐瘀,消坚散结，去浊通络之功能。历代医家多用于癥瘕痞块、血瘀经闭、跌打损伤等的治疗。随着现代医学技术的发展,对水蛭的研究与应用也取得了许多重大进展。研究发现水蛭主要含蛋白质、多种活性成分、氨基酸和微量元素等成分。水蛭的唾液中有一种抗凝血物质,为水蛭素，分泌物中含组织胺、肝素、抗血栓素等,对水蛭素有协同作用。肝素是一种酸性粘多糖,有抗凝血作用;组织胺有降血压、扩张血管,对平滑肌兴奋作用。这些药理研究成果使水蛭临床应用更加广泛。现根据相关研究报道,将水蛭的临床应用叙述如下:1.治疗脑血管系统疾病水蛭中的水蛭素是作用最强的凝血酶特异性抑制剂,它不仅能阻止纤维蛋白原的凝固,也可阻止凝血酶催化的进一步血瘀反应,如对凝血因子Ⅴ、Ⅷ的活化及凝血[1]诱导的血小板反应等的抑制作用。由于水蛭素能有效地抑制游离的和凝血块上的凝[2]血酶活性,可防止各类血栓的形成及延伸。脑血栓和脑出血后在脑实质内形成凝血块,并伴有脑血液循环障碍,属于中医学的血瘀证范畴。中医学认为瘀血性出血,或出血伴有血瘀时,瘀不除则新血难安。张锡纯《医学衷中参西录》云:“水蛭破瘀血而不伤新血,纯系水之精华而生,于气分丝毫无损,而瘀血默消于无形,真良药也。”。采用水蛭多种制剂与复方可改善血循环,改善脑部缺氧促进脑血肿吸收及神经功能恢复，控制和减轻脑水肿,防止脑疝[3]形成。齐智勇用水蛭粉观察治疗脑出血15例,口服水蛭粉,每次3g,每日3次,15天为1个疗程,总有效率82.2%。认为一般于发病后5天内服药,颅内血肿吸收较快,[4]神经功能恢复最快,可减少病残率,降低死亡率。张纯等用复方水蛭口服液(由水蛭和川芎配伍制成)对98例患者进行临床试用治疗,结果表明上药对脑出血伴偏瘫和21 [5]伴中枢性面舌瘫患者的总有效率为100%和87.11%。谢道珍等应用水蛭为主药治疗出血性中风235例,临床效果显著,总有效率为94.9%。2.治疗心血管系统疾病现代研究已证实，水蛭具有明显降低血清胆固醇和甘油三脂的作用,既能降低血脂,又能调节血浆中PGI2与TXB2的相对平衡,维持内环境稳定,保护血管内皮，防治动脉粥样硬化和高血脂症，改善周围血液微循环,增加冠脉血流量。水蛭素有抗垂体后叶素造成的心肌缺氧、缺血的治疗作用,可缓解动脉痉挛,可改善心肌缺氧、缺血状态。临床常用水蛭或其复方治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死等。[6]杨永华等用水蛭胶囊(每粒含生药0.25g)治疗40例冠心病患者,每次4粒,每日3次,连服6周,结果大部分病人在临床症状、心电图、全血粘度、心功能等方面均有[7]明显疗效。刘志陶等应用水蛭治疗急性心肌梗死70例,并随机抽取单纯西药治疗组70例作为对照组,结果:水蛭组治愈及好转率为91.1%,对照组为86.5%。另外,[8]还有人报道,使用水蛭片配合硝酸甘油治疗冠心病、心绞痛的病人,可逐渐减少硝酸甘油的用量,甚至取而代之。3.治疗肾脏疾病[9]药理研究表明，水蛭对急慢性炎症有一定的抗炎作用，且能够清除慢性肾炎循[10]环免疫复合物，改善肾脏血流量增强肾小球的滤过率,从而达到恢复肾功能的目的[11][12]。故临床常用于慢性肾炎及肾功能不全、肾病综合征等的治疗。吴金玉等观察水蛭注射液合肾上腺皮质激素治疗原发性肾病综合征的疗效，对照组54例予以肾上腺皮质激素，治疗组62例予以水蛭注射液合肾上腺皮质激素，结果治疗组总有效率[13]88.7%，对照组70.4%。董柯等系统性观察了水蛭对蛋白尿等的治疗作用，认为中药水蛭具有明确的减少蛋白尿、缓解肾病综合征临床表现、治疗慢性肾炎的作用。水蛭制剂还能够有效地降低糖尿病肾病患者的血肌酐、尿素氮,减少尿蛋白的排泄率,[14]改善肾脏的病理变化。4.治疗妇科男科疾病水蛭治疗妇科疾病历来有述，《药性论》有“治女子月候不通,欲成血劳,癥块并一切血积聚”。《金匾要略》有用抵当汤治疗妇人经水不利下,亦治男子膀胱满急有瘀血者。《千金方》中有单用水蛭治疗漏下,去血不止。张锡纯《医学衷中参西录》“治妇女经闭癥瘕之证，其脉不虚弱者，恒但用水蛭轧细，开水送服一钱，日两次。22 虽数年瘀血坚结，一月可以尽消。”。目前临床应用水蛭治疗妇科及产后各种疾病,如[15]闭经、卵巢囊肿、子宫肌瘤、产后诸病等。朱曾柏用水蛭15g配它药煎服治痛经奇症,每日服药2次,每次500ml,治疗瘀血夹寒所致的痛经症,效果显著。以水蛭配大黄等份共研细末冲服治之,一般每日服生药1～3g,对防止子宫卒中综合病情复发有[16]良好的效果。另据报道,水蛭水煎液有较强的抗早孕作用,但其活性成分仍不清楚。[17]水蛭在男科应用亦十分广泛。杨欣运用水蛭治疗阳萎、功能性不射精、慢性前列腺炎、前列腺增生症、不育症等男科疾病,认为其属祛瘀生新之佳品,无论瘀血[18]之久暂,内伤、外伤所致瘀血,均可作为首选药物。吴一凡等利用中药水蛭治疗男性精液不液化所致不育，予患者口服经炮制的水蛭粉,2次/d,2～3g/次,1个月为1个疗程。结果:治愈率为93%,患者配偶妊娠率为36%。[19]魏世超用水蛭治疗前列腺肥大，认为水蛭祛瘀散结,软化增生之前列腺,其优点是破瘀之功强而不伤血,散结之力胜而不耗气,亦确为男科消症通淋之良药。5.抗肿瘤作用肿瘤属于中医学的“癥积”范畴，癥积的形成与血瘀密切相关，故有“活血即能消癥”的观点。水蛭能破瘀血、散结聚、通经络、利水道，故治疗癥积多配伍水蛭。现代医学研究发现，恶性肿瘤患者往往有凝血、纤溶、血小板聚集功能亢进,这种“亢[20][21]进”促进恶性肿瘤的远处转移。黄光武等通过实验发现,水蛭对体外血小板聚集的抑制效果良好,对血小板聚集功能亢进的头颈部恶性肿瘤的转移可能有抑制作[22]用。刘京生用水蛭提取液灌胃荷瘤小鼠(L－1212),电镜观察肿瘤组织凋亡的形态学改变,流式细胞仪观察凋亡率和细胞周期动力学变化,MTT法检测NK细胞活性,结果表明水蛭可通过诱导肿瘤细胞凋亡,提高荷瘤小鼠的细胞免疫功能,抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长,并能显著延长荷瘤小鼠的存活时间,这为临床应用水蛭治疗白血病等恶性肿瘤寻找更有效的药物提供了实验依据。另刘桥养用活的水蛭浸泡于蜂蜜,用[23]其液体滴鼻治疗痿缩性鼻炎、鼻咽癌疗效甚佳。颜乾麟治疗癥积不散的血管瘤,每[24]日1～3g,分2次服，疗效显著。6.治疗消化系统疾病肝藏血，瘀血与肝脏功能可相互影响。水蛭归肝、膀胱经，可破瘀血利水道。张伟成以水蛭为主药治疗肝硬化腹水、乙型肝炎、淤胆型肝炎临床均取得满意疗效，并23 认为水蛭为活血化瘀之良药,并有养血和血、软坚消积,解毒退黄、通利水道等作用[25]。邱志济自拟消癥复肝丸治疗早期肝硬化，发现方中如去水蛭则消退腹水之功近[26][27]乎消失,肝脾的软化回缩也受影响。鲍宗麟等研究水蛭治疗慢性病毒性肝炎的疗效观察，以单纯西药组为对照组，结果治疗组在缓解症状、体征,改善肝功能及血液流变学方面均优于对照，治疗组总有效率98.83%,对照组71.17%。7.骨伤科水蛭在骨伤科中的应用也日益广泛,赵新杰应用水蛭的复方用于疤痕挛缩、微血[28]管术后危象、筋膜间区综合症、陈旧性骨折、髌骨软骨炎等,均取得显著疗效。8.其它作用清代叶天士云:“凡久病从血治为多”,主张采用活血通络药物治疗痹证、郁证、积聚、噎膈、便秘、妇科等多种病证。唐容川在《血证论》中提出“一切不治之证终以不善祛瘀之故”。故临床上又有“久病、怪病从瘀论治”。应用水蛭破血逐瘀,散结通经,治疗难治呼吸系统、血液系统、内分泌系统和周围血管疾病，临床可取得很好效果。水蛭药性平和、破瘀之功强而不伤血,散结之力胜而不耗气，近年来的研究证明,水蛭在多种因瘀血所致的疾病中疗效确切,涉及到心脑血管、肝、肾、血液、内分泌,妇科、男科、外伤疼痛以及癌症等临床领域。随着医疗技术的不断发展以及对水蛭研究的不断深入水蛭在临床的应用前景将更广阔。参考文献[1]ChangJuiyoa,etal.BiolChem.Hoppeseyler,1985;366:281[2]李天全,等.新一代高效特异抗凝药物-水蛭素.生物医学工程学杂志,1998:15(3):306-310[3]齐智勇1水蛭用于脑出血及慢性肾炎[J]中医杂志,1993,(4):1971[4]张纯,李晓梅,郭澄,等.复方水蛭口服液的研制及其临床试用[J]军队医药杂志,1996,(5):361[5]谢道珍,杨卫斌,窦淑英,等.中医药为主治疗出血性中风235例临床观察[J]中医杂志,1993,34(2):92124 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