扑热息痛与布洛芬孪药的合成、表征及初步药效学研究

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1、万方数据C1assincationNumber：R914．5StudentNumber：$2013005SichuanAgriculturalUniversityMaster’SDegreeDissertationSynthesis，CharacterizationanditsPreliminaryPharmacodynamicofPHIBvJinChaoDirectorProfeSSOUFUHua．—．1inMajor堡塑韭暨丝丛塾垒盟丛金堕i竺i塾竺SpeciaIizationPharmaceuticsYa’a11．，Sichuan，6

2、250】4．P．R．ChinaJune．2014万方数据论文独创性声明『1懒蝴㈣㈣匕J012．．．．．．O．．Hr18r,nu．uOnlIIIIOII1

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4、J本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，学位论文中不包含其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四川农业大学或其它教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：座起泸fIlD年石月／o日关于论文使用授权的声明

5、本人完全了解四川农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意四川农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。研究生签名：筮趁刷磴各历犷沙fp年沙t丫年／月。日6月(．D日万方数据扑热息痛与布洛芬孪药的合成、表征及初步药效学研究摘要布洛芬(Ibuprofen，IPF)化学名为2一(4．异丁基苯基)丙酸，具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直

6、性脊椎炎和神经炎等。扑热息痛(Paracetamol，PCM)也称之为扑热息痛，是目前临床常用的解热镇痛药，因其能够有效缓解疼痛和退热，而被广泛应用于感冒的辅助治疗，是治疗感冒及镇痛类药物中最常用的成分。本文以减小非甾体抗炎药布洛芬和扑热息痛对胃肠道刺激为设计思路，将扑热息痛和布洛芬通过酯化反应合成了前体药物扑热息痛一布洛芬孪药(4一(乙酰基氨基)酚性羟基一异丁苯丙酸，PHI)，并对其结构、理化性质、体外稳定性、药效学和毒理学进行了初步研究。本研究以DCC／DMAP为催化剂合成扑热启、痛一布洛芬孪药，并通过重结晶的方法进行纯化，通过UV、H

7、PLC、IR、HNMR对其结构进行鉴定。通过正交试验对其合成工艺和结晶条件进行优化，最终合成条件为：扑热息痛／布洛芬配比为1：1．5，反应时间为8h，溶媒体积为70ml，平均收率达66．53％。体外稳定性试验结果表明：PHIll37。C和60。C条件下，在不同pH值缓冲溶液中的降解动力学过程符合一级动力学特征，其降解速率与温度正相关，温度越高，降解越快；PHI在pH值为4．0～6．0之间最稳定。通过小鼠热板试验和耳郭肿胀试验考察孪药的镇痛和抗炎效果，并通过SPSSl9．0分析其差异，结果显示：低复方组的镇痛和抗炎效果明显低于其他组，说明低复

8、方的药物剂量还没有达到治疗所需的剂量；PHI的镇痛和抗炎效果与PCM、IPF、中复方组和高复方组没有明显差异(P>O．05)，可以说明PHI的药效与原药和当量的物理混合药物相当；中复方组和高复方组的镇痛和抗炎效果也没有明显差异，所以为了节约成本，减少药物使用剂量，以中复方当量的剂量为孪药的使用剂量。初步药效学试验结果表明合成的PHI有明显的镇痛和抗炎效果，并且与原药和当量的(中剂量)物理混合物没有差异。初步毒理学试验结果表明：PHI对胃部的刺激明显低于当量的PCM、IPF和物理混合物，证明了将PCM和IPF合成为孪药能够屏蔽他们的酸性集团，

9、减小对胃部的刺激?从而降低药物的毒副作用，增加药物的应用范围。1万方数据本研究根据前体药物设计原理，成功合成了扑热息痛一布洛芬孪药，其合成方法操作简单，产物收率和纯度较高，反应要求较低，适合工业化生产。与扑热息痛和布洛芬相比，扑热息痛．布洛芬孪药药效没有明显变化，并且明显降低了对胃部的刺激。本实验研究结果为扑热息痛一布洛芬孪药的临床应用奠定了坚实的基础，为更好地发挥扑热息痛和布洛芬解热镇痛抗炎的性能和进一步开发扑热息痛和布洛芬新药提供了新的思路。关键词：扑热息、痛、布洛芬、孪药、体外稳定性、初步药效学。II万方数据Synthesis．Cha

10、l．acterizationanditsPreliminaryPharmacodynamicofPHIJINCHAO(BasicVeterinar3，Medicine)Direc