芳基氨基类化合物的设计合成及抗肿瘤活性的初步研究

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3、Bcr．Abl蛋白异常增高的酪氨酸激酶活性是导致CML发生的主要原因。酪氨酸激酶抑制剂(TPKI)应用于CML治疗的研究日益加深。目前有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃，出现了一些新药，有的己取得了重大突破性进展，为肿瘤治疗开启了希望之门，如，Bcr-Abl激酶的小分子抑制剂伊马替尼。本文对达沙替尼等已上市的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂结构进行分析，提出以芳基氨基作为药效基团，连接羟脯氨酸作为载体基团，设计并合成了一系列新化合物，表征了结构，并测定了它们的抗k562细胞的活性，发现了三个具有一定活性的先导物，为进一步的研究奠

4、定了基础。本文主要包括以下方面的研究内容：1、磷酸二异丙酯取代的L．羟脯氨酸的合成：用次氯酸钠与磷酸二异丙酯反应，氯取代磷酸酯上的氢，增加磷原子的正电性再与L．羟脯氨酸发生亲核取代反应，用氢氧化钠调PH值，本文采用的是一锅法合成，产率在54％左右。2、杂环类化合物噻唑的合成：用NBS与乙酰乙酸乙酯反应生成溴代乙酰乙酸乙酯，再与硫脲反应生成噻唑。3、酰胺键的合成：将磷酸二异丙酯取代的L．羟脯氨酸与一些用氨基芳环、氨基芳杂环通过酰胺键连起来，用DCC做脱水剂，常温下反应即得终产物。4、通过MTT法对合成的十个目标新化合物进行活性研究，活

5、性研究测定了十个目标化合物在10一mol／L、(1／2)×10～moVL、(1／2)2×10一mol／L、(1／2)3×10弓mol／L浓度下对体外K562细胞的杀伤作用。合成了九个新化合物，初步发现了几个具有活性的新化合物，进一步的活性研究正在进行中。关键词：慢性髓性白血病；酰胺键的合成；化学合成：K562细胞HAbstractABSTRACTChronicmyeloidleukemia(CML)wasthefirstmalignanttunqorstohavefixedcytogeneticabnormalities，thecu

6、rrentstudyagreedthattheabnormallyhighlevelsoftheactivityofBcr-AblproteintyrosineisthemainreasonleadingtoCML．Tyrosinekinaseinhibitors(TPKI)appliedCMLtherapyresearchdeepened．Currentlyresearchaboutmulti-targetreceptortyrosinekinaseinhibitorsisveryactive，therearesomenewdru

7、gs，andsomehavemadesignificantbreakthrough，opensthedoorofhopeforcancertreatment．suchas，Bcr—Ablkinasesmallmoleculeinhibitorsimatinib．Inthispaper,Ihavebeenanalysisedthestructureofsmallmoleculeprotein磅'rosinekinaseinhibitorsuchasdasatinib，inordertoputforwordarylaminogroupa

8、sapharmacophore，connectioninghydroxyprolineasacarriergroup，designedandsynthesizedaseriesofDewcompounds，analysisstruct