产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌对磷霉素的耐药机制研究

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1、万方数据复旦大学博士论文“德、童七擎博士学位论文产超广谱B内酰胺酶肠杆菌科细菌对磷霉素的耐药机制研究Studiesonmechanismsoffosfomycinresistanceinextended--spectrumfl-lactamase-—producingEnterobacteriaceae院系：上海医学院专业：临床医学(八年制)姓名：马莹指导教师：王明贵教授导师组成员：朱德妹教授徐晓刚副教授吴菊芳教授天，焖刀狱便郭庆兰助理研究员完成日期：2013年4月10日万方数据复旦大学博士论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一6本文缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．15本研究的技术路线图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．18第一部分产ESBLs肠杆菌科细菌对磷霉素及其他抗菌药物的敏感性材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26第二部分扣s基因相关的肠

3、杆菌科细菌对磷霉素耐药机制材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51第三部分转运系统及靶酶相关的肠杆菌科细菌对磷霉素的耐药机制材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61讨{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯65全文小结⋯⋯⋯．：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯一67创新点、不足之处及展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯68参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．69综：述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．76致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯92万方数据复旦大学博士论文——■————————————一产超广谱p内酰胺酶肠杆菌科细菌对磷霉素的耐药机制研究中文搬肠杆菌科细菌(Enterobacteriaceae)可引起多种社区及医院获得性感染，其中尿路感染(UTIs)是临床常见感染性疾病，约有80％的非复杂性UTIs和40

5、％的复杂。I生UTIs为大肠埃希菌等肠杆菌科细菌感染所致。近年来产超广谱B内酰胺酶(extended-spectrumB-lactamases，ESBLs)肠杆菌科细菌发生率不断升高，造成临床可选用的有效抗菌药物减少。磷霉素是一种广谱杀菌剂，对临床常见革兰阳性菌和阴性菌均具有抗菌活性，与其他抗菌药无交叉耐药性，而与多种抗菌药联合应用时呈协同作用。磷霉素在国内常与万古霉素联合治疗甲氧西林耐药金葡菌(MRsA)等多重耐药菌感染，不良反应低。在国际上，磷霉素用于治疗非复杂性下尿路感染已有40年余，近年研究发现，应用磷霉素治疗各类UTIs仍然高度有效，且细菌耐药率低。2010年美国感染病学会(ID

6、SA)和欧洲微生物学和感染病学会(ESCMID)推荐将磷霉素口服用于治疗非复杂性UTIs，磷霉素静脉制剂用于产ESBLs肠杆菌科细菌感染。因为大肠埃希菌产ESBLs发生率高，选用药物有限，国内也将磷霉素作为复杂性尿路感染的治疗药物。1999年美国临床和实验室标准协会(ClinicalandLaboratoryStandardInstitute，CLSI)制定磷霉素敏感性判定标准：1V虹C_<6499／ml敏感，MIC=128#g／ml@介，MIC／225699／ml耐药，仅推荐用于尿道分离大肠埃希菌。目前国内外针对菲尿道分离大肠埃希菌和其他肠杆菌科细菌的研究亦多应用此标准。2009年12月

7、欧洲抗菌药物敏感试验委员会(EuropeanCommitteeonAntimicrobialSusceptibilityTesting，EUCAST)推荐以MIC_<32btg／ml为磷霉素敏感性折点，适用于分离自所有部位的肠杆菌科细菌。肠杆菌科细菌对磷霉素也存在耐药现象，耐药机制主要包括药物摄取减少，靶酶位点改变和磷霉素修饰酶产生。本课题根据CLSI的ESBL确证试验结果，收集了复旦大学附属华山医院2008年临床分离的