四唑类新型金属β-内酰胺酶抑制剂及含异噁唑环类异羟肟酸合成和的研究

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1、山东大学硕士学位论文PDFA．R．C．P．DMF卟ISDMSODCCCDMTN删IHNM吸NCS6molmLgoCpH￡t．m·p·符号说明P印tidedefomlyl私e’肽脱甲酰化酶√岫lyticalReagent，分析纯ChemicalPu代，化学纯N，N-Dimethylf0咖锄ide，N，N-二甲基甲酰胺Te蛔metllyIsilc姐e，四甲基硅烷Dime廿】yl如lfoxide，二甲基亚砜二环己基碳化二亚胺4，苌二甲氧基．2．氯一l，3，5．三嗪N．甲基吗啡啉Pro“mMa印eticR-eson彻ce，质子核磁共振波谱N

2、．氯代丁二酰亚胺化学位移，单位ppm摩尔毫升克摄氏度Po、verofHyd№gen，酸碱度室温MeltingPoint，熔点原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：麴塑史日期：二眺．5·仫关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机

3、构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：建虬导师签名：礅山东大学硕士学位论文摘要本论文包含两部分。第一部分研究了一类含四唑类新型金属B．内酰胺酶抑制剂；第二部分研究了一类新型含异嗯唑的异羟肟酸的PDF抑制剂。自上世纪30年代发现青霉素类抗生素以来，抗生素便成为人类抗病菌感染的主要前线药物。然而，随着抗生素(青霉素类与头孢类)的广泛应用，耐药菌也随之迅

4、速产生并不断蔓延。病菌产生耐药性的途径之一，便是产生用于破坏p内酰胺类抗生素的p．内酰胺酶，其中含金属离子的p．内酰胺酶就称为金属B一内酰胺酶。金属p．内酰胺酶能够严重破坏p．内酰胺类抗生素，使之失去抗菌活性而大大降低疗效．传统对付B．内酰胺酶的措施有：其一．寻找新的抗生素；其二，探索并用使细菌停止合成p．内酰胺酶的物质；其三，合并使用对B一内酰胺酶敏感和相对稳定的D一内酰胺酶抑制剂；其四，发展特异性的p．内酰胺酶抑制剂。几十年来，人们不断探索新的特异性金属酶抑制剂，取得了一定成果。到目前为止，已有的金属B．内酰胺酶抑制剂有：巯基乙

5、酸衍生物、硫代吡啶二羧酸衍生物、青霉烷砜类等化合物、碳青霉烯类化合物、头孢烯类等。最近有文献报道包含3-n．丁基．1．苯并吡唑．5．羧酸盐联苯四唑或包含3．n-丁基．1．苯并吡唑．5．乙烷基酯联苯四唑对金属p．内酰胺酶具有抑制作用，而且对其生物活性进行了研究。四氮唑是一个有着广泛用途的官能团。它不仅在医药方面用作亲油性取代基和羧酸替代物；还作为炸药，照相和信息记录系统等，应用非常广泛。本文在文献工作基础上，对以上化合物进行结构改造，将其中一个苯环换成异嚼唑环，设计并合成了一系列化合物，并研究了其生物活性和对金属p．内酰胺酶的抑制作用

6、。本文以对甲基苯甲醛为起始原料，通过包括锌盐催化的取代腈与叠氮环合反应合成四氮唑，以改进的偶极环加成反应合成了芳香环取代的异嗯唑，以及氧化、酯化、羟胺化等10一12步反应，合成了包含四氮唑与芳香环取代的异噫唑的异羟肟酸衍生物。PDF抑制剂类抗生素是20世纪90年代末在国外新兴起的一个研究热点，因为PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，所以PDF抑制剂的研究具有较好的前景。我们选取PDF抑制剂作为研究山东大学硕士学位论文课题，设计并合成新的化合物，希望能够发现新型结构的先导化合物。本文以含有苯并噻唑和

7、吲哚的异羟肟酸类化合物为先导化合物，根据它们的构效关系和与PDF受体结合的原理，设计并合成了一类新型的含有异噫唑类异羟肟酸衍生物。R=-H．4-F。-4CF3。．2-cF3，-2-Br，4．孓OCH3．-3_CF3．·3-N02。-4-N02．—卜OCH3．-2-CI．-2，4-diCI．-3。4一diCl．2．3．5-tnCI．4-cI．-2．4．5·triCI以取代的苯甲醛为起始原料，以改进的偶极环加成反应合成了芳香环取代的异嗯唑类中间体化合物，进而通过氧化、酯化、羟胺化等数个步骤得到最终目标产物。通过5步的反应，共合成含异嗯唑

8、环异羟肟酸化合物15个，全部为新化合物。用1加弧很、ESI．MS、瓜和元素分析对这些化合物进行了分析，确定了这些化合物的结构。对其进行体外抑菌实验显示多数化合物有一定的抑菌作用。意外地发现这类化合物有很好的降糖效果。关键词：金属p一内