取代苯并三氮唑类衍生物合成及其抗肿瘤活性的研究

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1、取代苯并三氮唑类衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究中文摘要酪氨酸激酶(PTKs)一直都是抗肿瘤药物研究的热点，已经上市的靶向酪氨酸激酶抑制剂在临床取得的成果具有里程碑式的意义。苯并三氮唑类化合物是一类非常重要的稠杂环，由于其广泛的生理活性，近年来引起了人们广泛的研究兴趣。该类化合物在防治肿瘤、抗病毒、抗真菌等方面均有很好的疗效。本研究分别通过生物电子等排原理和拼合原理，以阿西替尼为先导化合物，以苯并三氮唑环替代阿西替尼中的吲唑环，以双键碳桥为连接基，连接另一药效团吡啶，在碳碳双键上引入极性氰基，生成具有双药效官能团的新型化合物。同时在苯并三氮唑的苯环上引入吸电子基团与给电子基团，进一步

2、对结构进行优化合成系列衍生物。本论文的主要工作：1、中间产物的合成：在无水碳酸钾/乙酸乙酯体系中，通过氯乙腈分别与5-氯苯并三氮唑/5-甲基苯并三氮唑反应，将乙腈基引入5-氯苯并三氮唑/5-甲基苯并三氮唑中合成了2-乙腈基-5-氯苯并三氮唑（C1）；3-乙腈基-5-氯苯并三氮唑（C2）；1-乙腈基-5-氯苯并三氮唑（C3）；2-乙腈基-5-甲基苯并三氮唑（M1）；1-乙腈基-5-氯苯并三氮唑（M2）。并采用红外吸收光谱，核磁共振谱进行结构表征。考察苯并三氮唑的苯环上引入吸电子基团与给电子基团后对目标化合物产率的影响。2、苯并三氮唑类衍生物的合成：将合成的中间体分别与吡啶-2-甲醛、

3、吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛反应，得到15种苯并三氮唑类衍生物。所有目标化合物均1通过IR、H-NMR进行结构表征。3、活性筛选：利用MTT法将所有目标化合物对胰腺癌SW1990细胞株、慢性粒细胞白血病细胞株K562进行了体外抗肿瘤的活性测试。活性研究表明，它们对K562与SW1990肿瘤细胞株的增殖均具有很强的抑制作用。其中（C2P2）对K562与SW1990肿瘤细胞抑制活性最高，IC50值分别为0.95µg/mL，0.46µg/mL5可作为进一步开发该类化合物的研究重点。关键词：酪氨酸激酶抑制剂吡啶甲醛苯并三氮唑抗肿瘤活性6Studyonsynthesisandantitum

4、oractivitiesofsubstitutedbenzotriazolederivativesAbstractBenzotriazolederivativeisanimportantclassoffused-ring.Thelistedtyrosinekinaseinhibitorachievementhasthemeaningoflandmarkinclinical.Benzotriazolederivativeshaveattractedconsiderableattentionduetotheirwidespreadbiologicalactivities.Theseco

5、mpoundshavegoodresultsinthecureofcancer，virus，fungus.Thedesiredbenzotriazolylprop-2-enenitrilesweredesignedbyapplyingtheprinciplesofbioisosterismandcombination.WithAxitinibasaleadingcompound，benzotriazoleringreplacesindazoleringofAxitinibandisconnectedwithanotherpharmacophorebyC=C.Inthispaper，

6、itisdiscussedtheinfluenceofintroducingelectron-withdrawingorelectron-donatinggroupintothebenzeneringofbenzotriazoleontheyieldandantitumoractivityoftitleproducts.Themainworkofthispaper:1.Fivenewprecursorsweresynthesizedwith5-chlorobenzotriazoleor5-methylbenzotriazoleandchloroacetonitrileintheac

7、idbingingagent[K2CO3/ethyl1acetate].TheproductswerecharacterizedbyIRandH-NMR.2.Fifteennoveldesiredbenzotriazolylprop-2-enenitrilesweresynthesizedwithpyridine-2-aldehyde，pyridine-3-aldehyde，pyridine-4-aldehyderespectively.The1structureso