贲门癌和食管癌braf基因突变及蛋白表达的分析

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1、授予单位代码10089_学号或申请号20123192H泠(E科大交HebeiMedicalUniversity硕士学位论文专业学位贲门癌和食管癌BRAF基因突变及蛋白表达的分析研究生：张浩然导师：刘庆熠教授专业：外科学二级学院：第四医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医

2、科大学所有。否则，：:承担相应法律责任。..、！；y•研究生签名：导师签章：、(I…二级学院领导盖河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是、在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人己经发表或撰写的研宄成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。目录中文摘要……………………………………………………………………...1英文摘要……………………………………………………………………..5研究论文贲门癌和食管癌BRAF基因突变及蛋白表达的分析前言……………………………………………………………………...9

3、材料与方法…………………………………………………………...10结果..……………………………………………………………………16附图..……………………………………………………………………19附表……………………………………………………………………..24讨论……………………………………………………………………28结论……………………………………………………………………32参考文献……………………………………………………………….33综述BRAF基因在肿瘤中的研究进展…………………………………35致谢………………………………………………………………………..52个人简历…

4、………………………………………………………………..54中文摘要贲门癌和食管癌BRAF基因突变及蛋白表达的分析摘要目的：贲门癌是我国特别是北方地区一种常见的消化道恶性肿瘤，国际卫生组织(WorldHealthOrganization，简称WHO)将骑跨于食管和胃交界处的腺癌性病变定义为贲门癌，其具有特异的临床表现与组织学、解剖学、生物学特征。因其病理类型多为腺癌，放疗治疗效果不理想。食管癌也是人类常见的消化道恶性肿瘤之一，全世界每年`新增患者超过30万人，其发病率和死亡率各国差异很大，其中发展中国家比例较高。食管癌的病理类型主要分为鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤、肉瘤样癌以及小

5、细胞癌。我国是世界食管癌高发地之一，其死亡率占全球的50%以上，粗死亡率为17.38/10万，占总癌亡人数的16.41%。鳞状细胞癌为我国食管癌主要病理学类型，约占发病率的90%左右。目前，贲门癌和食管癌患者的主要治疗手段是手术治疗，但患者术后的生存期并不乐观，其5年生存率都仅为30%左右。贲门癌和食管癌有一些值得注意的病理学和流行病学相似点，如发病年龄、性别等。在食管癌高发区，贲门癌的发病率也较高，食管癌高发区贲门癌发病率约为50/10万，是食管癌的2/3，特别是河北省磁县和涉县等地区这一流行病学特征更为突出。因二者有相似的病理学、流行病学等特点，故进一步比较研究同一地

6、区贲门癌与食管癌发病的分子学机制，对于寻找新的治疗靶点以提高个体化治疗效果，具有重要的理论意义和应用价值。BRAF基因，别名鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体(v-rafmurinesarc-omaviraloncogenehomologB1)，位于染色体7q34由783个氨基酸组成，能够编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族成员之一，而且还是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK信号通路中相当重要的转导因子，调控多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。近年研究发现，在多种人类恶性肿瘤如恶性黑色素瘤、肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌中均存在不同比例的BRAF基因突变

7、。当前，在我国关于BRAF基因在贲门癌及食管鳞状细胞癌组织是否发生突变的研究鲜有报道。本研究采用基因测序的方法检测了在人贲门癌、食管鳞状细胞癌组织1中文摘要及其相对远癌组织(距癌组织边缘5cm以上)中BRAF基因第11外显子及第15外显子的突变情况，并运用免疫组化方法检测了贲门癌、食管鳞状细胞癌组织及相对远癌组织中BRAF蛋白的表达情况，分析了其与贲门癌及食管鳞状细胞癌临床病例特征各指标间的关系，探讨了BRAF基因突变在贲门癌及食管鳞状细胞癌的临床意义，为今后制备BRAF基因抑制剂、寻找应用于贲门癌及食管鳞状细胞癌分子靶向治疗