dapy类hiv-1抑制剂的设计、合成与抗hiv活性研究

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2、化＇心研究生：乔恒％＇指导教师：巨修练教授‘０培养单位；化学与环境工程学院，…－Ｓ＿，；＇？－，．：－－：＞－；：‘澤難．，．．＇．－．．．心．：。＇．。－．乂－．．’：、；編棘．，．也，＇－’－．Ｖ＇．一Ｊ．＇种＾带，．＇＇．—．’；？二０五．ｉ：Ａ部年六月．＞掉—彝，難扩．＇，：，Ｔ满绣品：ｖ為；賺：站：禱．扇該娜占’■．‘．＂一——＇．一抑Ｖ．．＇、早．”；－養Ｖ＜＾一．－：西．：

3、，．：．；：；終；．遞興备：通義｜分类号：R914.2学校代号：10490学号：201206059密级：公开武汉工程大学硕士学位论文DAPY类HIV-1抑制剂的设计、合成与抗HIV活性研究作者姓名：乔恒指导教师姓名、职称：巨修练教授申请学位类别：理学硕士学科专业名称：有机化学研究方向：药物合成论文提交日期：2015年6月1日论文答辩日期：2015年5月24日学位授予单位：武汉工程大学学位授予日期：年月日答辩委员会主席：王沫教授MolecularDesign,SynthesisandAnti-HIVActi

4、vityofDAPYsasHIV-1InhibitorsAThesisSubmittedfortheDegreeofMasterMajor：OrganicChemistryCandidate：QiaoHengSupervisor：Prof.JuXiuLianWuhanInstituteofTechnologyWuhan,Hubei430073,P.R.China本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发

5、表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：20年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解我校有关保留、使用学位论文的规定，即：我校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅。本人授权武汉工程大学研究生处可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密Ο，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密☑。摘要二芳基嘧

6、啶类化合物（DAPYs）是一类重要的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs），具有高效、低毒和高选择性等优点，已成为抗AIDS药物的重要研究方向之一。目前对DAPY进行的修饰工作主要集中在“左翼”（Ⅱ翼）的芳环、嘧啶环以及左翼与嘧啶环的链接基“X”上。分子设计部分：研究以TMC120为先导物，将X由传统的单原子连接基变为双原子连接基，并对芳环进行结构修饰。基于计算机辅助药物分子设计（CADD），利用SybylX-1.2进行分子对接，设计了CH2X-DAPYs。分子对接结果显示，连接基CH2X明显增加此类分子的柔

7、性，使其能更好适应RT的柔性疏水空腔，同时拉近左翼芳环与氨基酸Trp229、Tyr188和Tyr181等芳香残基的距离，增强左翼与芳香性氨基酸残基Tyr181，Tyr188和Trp229等形成的“疏水口袋”的π-π堆积作用，从而有望提高化合物的抗HIV-1活性和抗耐药性。目标化合物的合成部分：根据Spychala合成策略，首先，2-硫代嘧啶-4-酮为原料与碘甲烷在稀NaOH溶液中反应以81.2%的收率得到甲基硫尿嘧啶（3），经优化发现最佳摩尔投料比为1.00:1.25:1.05（2-硫代尿嘧啶：碘甲烷：氢氧化

8、钠）；接下来，3与对氰基苯胺发生无溶剂反应以69%的收率得到2-对氰基苯胺基嘧啶（4）；4与三氯氧磷反应以64.3%的收率得到中间体4-氯-2-(对氰基苯胺基)嘧啶（5）。最后，不同的取代苄胺和苄醇分别与中间体5在碱催化条件下反应，得到20个结构不同的目标产物QH1a-s和QH2a。经反应条件优化发现，摩尔投料比为苄胺类衍生物：5：K2CO3=2~3:1:2~4时于二氧六环中反应效果最佳，收率可高达