一线抗结核药物诱导小鼠肝损伤对肝细胞nf-κb表达的影响

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1、中图分类号：R183.3论文编号：HBLG2015-039UDC：密级：公开硕士学位论文一线抗结核药物诱导小鼠肝损伤对肝细胞NF-κB表达的影响作者姓名：史哲学科名称：公共卫生与预防医学研究方向：流行病与卫生统计学学习单位：华北理工大学学习时间:3年提交日期:2015年4月29日申请学位类别：医学硕士导师姓名：冯福民教授单位：华北理工大学公共卫生学院论文评阅人：张国顺主任医师单位：华北理工大学附属医院张荣教授单位：河北医科大学论文答辩日期：2015年6月8日答辩委员会主席：刘殿武教授关键词：核因子-κB；异烟肼；利福平；吡嗪酰胺；肝损伤唐山华北理工大学201

2、5年6月First-lineanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjuryinmiceontheNF-κBexpressioninlivercellsDissertationSubmittedtoNorthChinaUniversityOfScienceAndTechnologyinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofMasterofMedicinebyShiZhe(PublicHealthandPreventiveMedicine)Supervisor:Profe

3、ssorFengFuminJune,2015独创性说明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得华北理工大学以外其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。论文作者签名：日期：年月日关于论文使用授权的说明本人完全了解华北理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即：已获学位的研究生必须按学校规定提交学位论文，学校有权保留、送交论文的复印件，允许论文被

4、查阅和借阅；学校可以将学位论文的全部或部分内容采用影印、缩印或编入有关数据库进行公开、检索和交流。作者及导师同意论文公开及网上交流的时间：□自授予学位之日起；□自年月日起。作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要摘要目的研究三种一线抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺）诱导小鼠肝损伤发生过程中NF-κB、IκB、TNF-α在肝组织中的表达情况，旨在揭示NF-κB在不同抗结核药物致肝损伤发生发展过程中的变化，对阐明不同抗结核药物性肝损伤发生机制具有重要价值。方法SPF级昆明小鼠168只，适应性喂养一周后将所有动物随机分为四个实验组和一个基线组，

5、实验组分别为异烟肼组(异烟肼90mg/Kg.d)、利福平组(利福平135mg/Kg.d)、吡嗪酰胺组(吡嗪酰胺315mg/Kg.d)、三药联合组（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺90mg/Kg.d+135mg/Kg.d+315mg/Kg.d)。再将各实验组随机分成5组，为3d、5d、7d、10d、15d组，每组8只，分别在灌胃3d、5d、7d、10d、15d后处死。基线组8只鼠，在开始灌胃之前一天处死。采用摘眼球取血法收集小鼠血液，颈椎脱臼法处死小鼠取肝组织。全自动生化检测仪检测血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）含量；比色法检测肝组织中丙二醛（MDA）

6、含量和SOD酶活力；SYBRGreen实时荧光定量RT-PCR法检测肝组织中NF-κB、IκB和TNF-αmRNA表达水平；酶联免疫吸附法（ELISA）检测肝组织中NF-κB、IκB和TNF-α蛋白含量。所有数据以均数±标准差（x±s）表示，时间与处理因素的效应分析采用两因素析因设计方差分析；单独效应分析时，多样本均数的比较均采用Brown-Forsythe法，Dunnett`sT3方法进行组间两两比较；相关性分析采用Spearman相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。结果肝组织病理学观察和常用肝功能指标检测结果显示：用药3d后的组织切片即见病理改变

7、，各用药组小鼠血清ALT和AST水平显著上升，提示造模成功。与基线组相比，各用药组小鼠肝组织MDA含量逐渐升高，而SOD活力却逐渐下降，两者呈负相关关系；进一步对NF-κB及其活性抑制因子IκB和炎症相关因子TNF-α的mRNA及蛋白表达情况的分析发现，NF-κB、IκB和TNF-α三项指标mRNA的相对表达量变化与其对应的蛋白表达也呈现出明显的对应关系。随着用药时间延长，各组NF-κB及TNF-α的mRNA和蛋白表达变化趋势一致，对小鼠肝组织NF-κB及TNF-αmRNA和蛋白表达进行析因方差分析，不同用药组间NF-κB及TNF-αmRNA和蛋白表达存在差

8、异（NF-κB：F=3.110，P=0.028；F=