上皮组织形态变化建模及其在组织生长和肿瘤侵润中的应用

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1、申请上海交通大学博士学位论文上皮组织形态变化建模及其在组织生长和肿瘤侵润中的应用院系：生物医学工程学院专业：生物医学工程学号：0090809022博士生：李英子导师：徐学敏教授梁杰教授上海交通大学生物医学工程学院2015年5月Ph.D.DissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityMODELINGTHEMORPHOGENESISOFEPITHELIALTISSUESANDITSAPPLICATIONSINTISSUEGROWTHANDTUMORINVATIONSpecialty:Bi

2、omedicalEngineeringAuthor:YingziLiAdvisor:Prof.LisaX.XuProf.JieLiangSchoolofBiomedicalEngineeringShanghaiJiaoTongUniversityMay,2015＇’．软上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检

3、索，可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于ｆ不保密囚’。＂＂（请在Ｗ上方框内打Ｖ）学位论文作者签名指导教师签名：（■＂曰期＜：年月曰曰期＾诚：＾年月日Ｊ少２＿＾Ｉ上海交通大学学位论文原创性声明：本人郑重声明所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研巧工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在

4、文中明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。Ｖ？ｆｆ学位论文作者签名：日期；年Ｘ月诚日上海交通大学博士学位论文上皮组织形态变化建模及其在组织生长和肿瘤侵润中的应用摘要上皮组织是由紧密粘连的上皮细胞和极少量细胞间质构成的基本组织。它可以防止生物体受到外界环境中物理化学作用的侵害。上皮组织形态变化在胚胎形成、组织发育、疾病发生，尤其是癌症的侵润转移中起重要作用。人类癌症约有90%始于上皮组织的细胞变异。因此，对上皮组织的研究有利于帮助我们更加深入理解器官发育和肿瘤侵润等重要生物学过程。本论文应

5、用梁杰教授实验室开发的动态二维细胞模型，研究了不同系统中上皮组织形态发生发展的调节机制。其中包括增殖上皮组织的细胞拓扑结构调节机制，果蝇翅膀的形态延展机制，以及肿瘤侵润的力学调控机制。研究上皮组织结构和形态发生的二维细胞模型包含细胞的几何特性和力学特性。此外，模型引入了单个细胞个体的性质（如生长率、死亡率、分裂面、胞内蛋白浓度等）以及多个细胞间的性质（如细胞间力学作用，拓扑反馈作用等）。此外，模型包含了组织动态生长过程中可能发生的拓扑结构变化。应用细胞模型模拟增殖上皮组织生长分裂的结果显示，细胞形态与实验观测吻合。细胞模型的建立为我们

6、有效研究上皮组织结构和形态的发生发展奠定了基础。首先，本论文研究了增殖上皮组织细胞拓扑结构的调节机制。在正常增殖上皮组织中，细胞分裂和细胞重组可以调节生成自然界观测到的具有一致守恒的细胞拓扑结构分布。选取不同的细胞分裂面（最大边分裂和正交分裂），可以形成自然界观测到的不同物种间细胞多边形比率不同的特点。其中，最大边分裂具有随机性，正交分裂具有确定性。只有当细胞具有“记忆”并持续进行正交分裂时，正交分裂才可以显著影响最终的细胞拓扑结构分布。在突变上皮组织中，研究结果表明，只有当边界细胞张力增大并结合不同的细胞增值速率时才可以重现实验观测

7、的细胞拓扑结构分布偏移。其次，本论文研究了果蝇翅膀在发育过程中组织延展的调节机制。研究结果显示，在果蝇发育至成虫15-24小时期间，有向分裂、有向受力、和细胞体积减小共同调节组1上海交通大学博士学位论文织延展，但它们作用不同。有向分裂和有向受力在组织延展过程中充当有向信号，引导组织沿PD轴延展。此外，本研究首次发现增殖过程中细胞体积减小对组织延展的全新调控机制。细胞体积减小本身不能引导组织延展，因为它不具有任何方向信息。然而，当与有向信号相结合（如细胞有向分裂和有向受力等），细胞体积减小可以显著促进组织延展的程度。最后，本论文研究了肿

8、瘤侵润的力学作用机制。研究结果显示，当癌细胞与胞外基质的粘连力增强，并且与肿瘤细胞的粘连力降低时，肿瘤发生明显的侵润性行为。胞外基质细胞刚度增加时，会促进已发生侵润的肿瘤细胞进一步移动扩散。当然，胞外基质力学特性影响肿瘤