毒理洋地黄类药物

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1、洋地黄类药物洋地黄类药物有多种，主要包括洋地黄毒苷、地高辛、西地兰、毒毛旋花子苷K等，具有增强心脏收缩力，提高心肌兴奋性的作用，是目前治疗心力衰竭最常用的强心药物，同时也可用于治疗某些快速心律失常，如心房颤动、心房扑动以及室上性心动过速等。一.概述虽近年来随着血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)逐渐成为心衰治疗的“基石”，洋地黄类药由原来的主导地位变为辅助地位，但仍是治疗心衰价廉、有效、较安全、不可缺少的常用药物。洋地黄类药物的共同特点是有效治疗量、中毒量和致死量三者相当接近，再加上对药物的耐受性个体差异较大，故容易发生中毒。一.概述1.正性肌力

2、作用：三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质代谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。洋地黄与细胞膜上Na+-K+-ATP酶相结合并抑制其活性。体内条件下，治疗量强心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少。胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加。二.洋地黄类药物的作用机制对Ca2+而言，结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca2

3、+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，使每一动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心甙作用下，心肌兴奋时，有较多的Ca2+释放，心肌细胞内Ca2+浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌收缩力。二.洋地黄类药物的作用机制2．负性频率作用：即减慢窦性频率，对慢性心衰而窦律较快者尤为明显。这一作用由强心甙增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。主要是增敏窦弓压力感受器的结果。二.洋地黄类药物的作用机制因慢性心衰时感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性增高，使胞内

4、多K+，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，乃使交感神经及RAAS功能提高。强心苷直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。二.洋地黄类药物的作用机制3.心脏电生理作用：A.通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，降低窦房结自律性；减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率B.通过抑制钠-钾-ATP酶，使最大舒张电位减小，接近阈电位，导致自律性增加—提高普肯野纤维自律性C.由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动

5、过速和房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤颤，缩短普肯野纤维有效不应期。二.洋地黄类药物的作用机制4、对神经内分泌系统的影响A.可抑制心力衰竭时内分泌系统的过度激活，增加迷走神经的活性，降低交感神经的兴奋性。B.心力衰竭病人使用地高辛后，肾素活性下降，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平降低；多种血管活性物质如：精氨酸加压素等活性降低；血浆去甲肾上腺素浓度下降；心利钠肽分泌增加，心利钠肽受体的敏感性增加；心肺压力感受器的敏感性得到改善。二.洋地黄类药物的作用机制5、对肾脏的影响洋地黄增加肾小球滤过率，抑制肾小管亨氏袢上升支对钠的重吸

6、收有利尿排钠作用，从而减少循环血容量，有利于心衰的控制。二.洋地黄类药物的作用机制不同类型与剂量的洋地黄在体内的吸收、代谢与排泄是不同的，而且其代谢的快慢除决定于与血浆蛋白结合程度外，还与电解质紊乱、酸碱平衡、缺氧、肾功能障碍、维生素类缺乏等因素有关。三.洋地黄类药物的药代动力学1.西地兰：在血浆中有15％-25％与白蛋白相结合，静脉注射10min起效，1-2h达最高疗效，半衰期为33h。在体内需经3-6d方能完全消失。2.毒毛旋花子苷K：完全不与血浆蛋白结合，口服仅吸收3％-10％，静脉注射5min起效，1h达高峰，半衰期不到24h。在体内约

7、1-4d完全消失。三.洋地黄类药物的药代动力学3.地高辛：口服对胃肠吸收率个体差异颇大，为50％-90％不等，口服后1-2h、静脉注射10-15min起效。约7％-73％与血浆白蛋白结合，半衰期为24-48h。需3-6d才能排尽，主要经肾排出，肾功能障碍者慎用。4.洋地黄毒苷：口服100％吸收。口服后2h、注射后30min起效。在血浆中50％～90％与蛋白结合，半衰期为4-6d。在肝内迅速代谢，部分经肾、部分经肝肠排出，肝功能不全时慎用。三.洋地黄类药物的药代动力学1.适应证：①各种原因引起的充血性心衰．特别是低排血量型心衰，使用洋地黄目的在增

8、强心肌收缩力。心脏病患者输血、输液及合并妊娠感染时适当应用洋地黄，可能具有预防心衰发生的作用；②快速型室上性心律失常：指非洋地黄引起的室上性心动过速、