化学药物对卵巢组织及功能的影响

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1、化学药物对卵巢组织及功能的影响中华妇产科杂志1998年第10期第33卷综述作者：陈建利　江森　李家福单位：250012济南，山东医科大学附属医院妇产科　　自40年代Gilman和Philips首次应用氮芥治疗恶性肿瘤以来，恶性肿瘤的化学治疗(化疗)取得了很大进展，成为治疗恶性肿瘤的重要手段之一。但对于需保留卵巢的患者，常由于化疗发生卵巢功能早衰，过早出现闭经及更年期症状。本文拟对目前最常见的几种非妇科恶性肿瘤患者，在实行化疗后引起卵巢功能的变化、变化的机理及防治等方面的进展作一综述，旨在共同探讨如何在化疗过程中保护卵巢功能，以提高患者的生存质量。　　一、化疗引起的卵巢组织

2、学、内分泌及临床改变　　(一)卵巢组织学改变　　在恶性肿瘤的化疗过程中，化疗药物，尤其是细胞毒性药物，主要影响卵泡的生长、发育和成熟，导致卵泡的破坏和卵巢组织纤维化。Marcello等［1］观察了10例5～14岁患急性淋巴母细胞性白血病儿童行化疗后的卵巢组织学变化。10例中，未来月经者7例，已来月经者3例，均经诱导、巩固和维持3个阶段治疗。诱导和巩固治疗的药物为强的松(P)、长春新碱(V)、柔红霉素(D)、门冬酰胺酶(A)等。根据病情，分别按照VDP、VAP或VADP方案进行化疗。维持治疗药物主要包括氨甲喋呤(MTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)、强的松等。化疗3年后所有病

3、例均取得完全缓解，行腹腔镜探查及卵巢组织活检(活检部位深度≤5cm)。结果发现，所有患者卵巢大体所见均正常；而组织学检查显示，在7例青春前期患者中，5例卵巢皮质呈中度纤维化，仅可见始基卵泡和散在窦状卵泡；2例卵巢皮质呈重度纤维化，并有透明样变性、钙化及卵泡缺失。在停止化疗1周后所取得的卵巢标本中，还可见到坏死的卵泡和出血灶。3例青春期患者的卵巢皮质层纤维化也非常明显，卵泡数目明显减少，残留卵泡处于发育的早期阶段，卵巢皮质基质细胞降解、变性、纤维化。Familiari等［2］用透射电镜观察了霍奇金病患者经联合化疗后的卵泡数目及形态变化，也发现化疗后始基卵泡和初级卵泡数目明显

4、减少，并呈现不同程度的闭锁。　　(二)卵巢内分泌改变　　化疗引起的卵巢内分泌改变为激素水平的变化。Dowsett等［3］的研究发现，绝经前乳腺癌患者以环磷酰胺、甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(CMF方案)化疗6个疗程后，血清卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)水平升高。高FSH、LH水平可引起卵泡活性突发，使血清雌二醇(E2)达卵泡正常发育水平，但不排卵。化疗期间卵巢功能受抑制，但血清17羟皮质类固醇、17酮类固醇水平正常，提示肾上腺功能不受化疗的影响。Bhatavdekar等［4］也发现，绝经前乳腺癌患者经CMF方案化疗后，可出现化疗诱导性闭经，LH、FSH明显增高，E2显

5、著下降，但垂体及肾上腺功能未受到影响。CMF方案对绝经后患者的激素水平，也未产生影响。　　1996年，Mackie等［5］对101例儿童霍奇金病患者进行了研究，所有患者均接受了同剂量同时间的苯丁酸氮芥、长春花碱、甲基苄肼和强的松(CHLVPP方案)联合化疗，测定其中32例女性患者的血清促性腺激素水平，发现17例(占53%)血清FSH、LH水平升高，E2水平变化范围较大，可高于或低于正常水平；10例患者最终出现卵巢功能早衰，其中6例需接受激素替代治疗(HRT)。　　(三)卵巢损伤的临床表现　　化疗使卵巢功能受到抑制，在临床上表现为月经改变，未来月经者可表现为原发性闭经；已来

6、月经者从月经量减少至月经稀发，甚至出现闭经，体现了卵巢功能抑制程度的不断加重［6］，闭经患者可有更年期症状，表现为面部潮红、阴道干涩、子宫内膜反应不良及精神性性交困难等。目前，关于乳腺癌患者化疗后发生月经改变的报道较多［7，8］。Bines等［9］复习近30年的有关文献发现，乳腺癌患者以CMF方案化疗6个疗程后，化疗相关性闭经(chemotherapy-relatedamenorrhea)的平均发生率为68%(95%的可信区为66%～70%)。约有30%的患者在化疗前后，月经无或有变化但未出现闭经，可能与患者年龄(即当时的卵巢功能状态)及化疗持续时间、药物总剂量等因素有关

7、。　　二、不同化疗药物对卵巢的影响　　(一)烷化剂　　在各种化疗药物中，烷化剂最易引起卵巢损伤。资料表明，服用马利蓝患者常出现闭经，每天服用马利蓝0.5～14mg约3个月，即可出现闭经症状。每天应用环磷酰胺40～120mg持续18个月，50%以上的患者可出现闭经［10］。　　(二)抗代谢类及其它药物　　与烷化剂相比，抗代谢类药物对卵巢的抑制作用尚缺乏足够的资料。Choo等对22例肿瘤患者应用足叶乙甙的研究表明，当足叶乙甙平均累积量达5g时，约40%患者出现月经减少或闭经［10］。Matsui等［11］的研究表明，在常用剂量、相