晚期糖基化终末产物与肝纤维化

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1、晚期糖基化终末产物与肝纤维化【关键词】晚期糖肝纤维化是一种复杂的病理过程，其具体发病机制不明。近年来，随着对晚期糖基化终末产物（AdvancedGlycaˉtionEndProducts，AGEs）研究的深入，发现AGEs参与糖尿病肾病、衰老等多种病理生理过程，但有关AGEs与肝纤维化之间关系的研究迄今国内外报道尚少。本文就近几年关于肝纤维化与AGEs之间关系的研究进行综述。1AGEs的来源及其生化特征AGEs是指蛋白质、核酸或脂质等与大分子物质的氨基在不需酶参与条件下，能自发地与葡萄糖或其它还原糖的醛基或酮基反应所生成的稳定的共价加成物［1］，该反

2、应过程称为非酶糖基化反应，又称Mailard反应，是一个非常复杂的多步骤反应。经典的Maillard反应可分为三个步骤:（1）蛋白质、核酸或脂质的氨基（可以是位于末端的α-氨基或是位于侧链的e-氨基）与还原糖（可以是葡萄糖也可以是果糖或戊糖）的羰基缩合成一不稳定的schiff碱，该过程是一可逆过程，需时很短;（2）由schiff碱经过Amadori重排形成一种比较稳定的早期糖化产物Amadori产物，该过程也是可逆的，需数天;（3）Amadori产物可以经过脱水、重排产生高度活性的羰基化合物，它们同蛋白质的自由氨基起反应形成AGEs，这是Mailla

3、rd反应的晚期阶段。该过程不可逆，需数周。氧化可加速AGEs的合成，抗氧化可作为减少AGEs生产的治疗手段之一［2，3］。AGEs与病理有关的化学特性主要有［4～7］:（1）AGEs形成发生于蛋白质、核酸和脂质;（2）AGEs修饰是不可逆的，这是AGEs与Amadori产物最重要的区别;（3）蛋白质上AGEs形成使其对蛋白水解酶的消化具有高度抵抗力;（4）AGEs可引起同一蛋白（如胶原的多肽间）交联形成，其效联即使去除了糖，仍能通过侧联交联形成分子量极大的物质。蛋白质等大分子物质可以以糖基化为桥梁连成分子量极大的物质。AGEs还能俘获未糖化的蛋白（如

4、低密度脂蛋白和免疫球蛋白等）;（5）脂质上AGEs形成可引起脂质氧化;（6）AGEs通过化学作用灭活一氧化氮;（7）许多细胞表面存在特异性AGEs受体，如单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞、肝星形细胞及肌成纤维样细胞，AGEs可通过其受体使相应细胞发生一系列变化。2AGEs与肝纤维化2.1AGEs水平在肝纤维化时是升高的研究证实，糖尿病肾病患者血清AGEs水平是升高的［8］。最近，Katarlna.seˉbekova等观察了51例肝纤维化患者及19例健康对照者血清AGEs水平，其中5例患者为肝移植术后36个月。结果发现，肝纤维化患者

5、血清AGEs水平明显升高（血清AGEs水平由荧光AGEs及Nε-羧甲基赖氨酸测得）。且Nε-羧甲基赖氨酸水平与肝纤维化严重程度相关［9］。同时，我们初步实验结果表明在肝纤维化大鼠模型血清AGEs水平也是升高的。2.2肝纤维化血清AGEs水平升高的可能机制各种大分子物质在体内的代谢受肝脏及肾脏功能的影响，肝纤维化时肝脏的清除功能是下降的。人体内AGEs可与单核/巨噬细胞上特异的AGEs受体（RAGE）结合，经内化被分解或通过细胞外蛋白水解系统分解成为低分子量AGEs，最后经肾脏清除［8］。除肾脏外，肝脏在AGEs的清除中发挥着很大作用。Yang等证实在

6、小鼠所有被检测组织中，肝脏具有最高的AGEs结合活性［10］。血管内给予牛血清白蛋白非酶促糖基化终末产物（AGE-BSA）后，90%以上被窦内皮细胞清除，肝脏摄取的AGE-BSA中（60%～65%），肝内皮细胞占60%～65%，Kupffer细胞占24%～28%，而肝细胞所占比例少，小于20%［11］。内皮细胞可能是通过清道夫受体摄取AGEs的，然而，在肝内皮细胞，AGEs配基清道夫受体是不同于A类巨噬细胞清道夫受体的［12］。AGE-BSA部分地抑制（约30%）人类肝肿瘤HepG2细胞对HDL胆固醇选择性摄取。这表明AGEs与B类清道夫受体的相互作

7、用［13］。此外，AGEs的两种结合蛋白OST-48和80K-H已被证实存在于肝细胞膜表面［14］。Katarlna.Sebekova等研究表明，损伤的肾功能对于CML升高的作用与肾功能损害的程度成比例，但对于AGEs升高其相关程度不大。肝移植后3个月，虽然肾功能的损害仍然存在，但血清CML水平下降了约50%，证明了肝脏在清除AGEs中的中心作用。据此，在肝纤维化和其它晚期肝病时，AGEs的聚集可以认为是肝功能损害的结果［9］。肝纤维化时可通过以下途径使血清AGEs升高:最主要的可能是由于肝功能的损害致使肝细胞清除AGEs的能力减退。在动物和细胞培养

8、研究中已观察到:肝脏快速摄取AGEs进入肝内皮细胞和Kupffer细胞的现象［11］。肝纤维化临床评分、胆红