晚期糖基化终末产物受体与阿尔茨海默病

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1、晚期糖基化终末产物受体与阿尔茨海默病【关键词】晚期糖基化终产物受体；阿尔茨海默病；β样淀粉蛋白　　阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆力下降和认知功能障碍为主要表现的神经退行性疾病，以形成细胞外淀粉样斑块，细胞内神经原纤维缠结及细胞慢性炎症为主要病理改变〔1〕。β样淀粉蛋白(Aβ)是一种易于聚集的非特异性结合蛋白，可与许多不同结构的物质相结合，如磷脂双分子层、蛋白聚糖以及多种蛋白受体，包括晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、烟碱型乙酰胆碱受体α(αNAChR)，巨噬细胞A型清道夫受体(SRA)、α5β1整合素、N甲基D天冬氨酸受体(NMDAreceptor)、p75神经营养因子受体(P

2、75NTR)及低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP1)〔2〕等。近年研究表明，Aβ在神经细胞外积累之前，就出现了记忆能力减退等临床症状同时发现脑内细胞突触大量丢失〔3，4〕，提示在AD早期阶段，Aβ单体或寡聚物通过与上述分子靶点结合后，激活相应的细胞内信号通路，最终导致氧化应激、神经元毒性等级联反应，可能是造成神经损伤的重要原因〔5〕。本文根据近年研究成果综述了细胞膜表面受体RAGE与AD发病的相关关系，为AD的治疗提供新思路。　　1RAGE的结构与分布1992年，Neeper首次发现RAGE蛋白，由404个氨基酸组成，属于细胞表面免疫球蛋白超家族一员。RAGE是一种多配体受体，配体除晚期糖基

3、化终末产物(AGEs)外，还发现有Aβ、神经轴突生长因子(Amphoterin)/高速泳动族盒1蛋白(HMGBI)、S100/钙粒蛋白，淀粉p肽以及甲状腺素转移酶(TTR)等，其共同特点是存在β片层以及纤维状结构〔6〕。人RAGE基因定位于6p21.3，含11个外显子。RAGE翻译后经系列加工处理，定位于细胞膜上，由信号肽、胞外域、跨膜区和胞内域四部分组成〔7〕。N端由22个氨基酸组成信号肽，胞外有3个Ig样区，包括N端的一个可变区和两个恒定区，使RAGE可与配体结合〔8〕。单次跨膜，胞内域富含电荷，能够结合多种细胞内信号分子。经过选择性剪接，人RAGE基因可产生多种异构体。如N端缺乏Ig可变

4、区的异构体称为截去N段的RAGE，一般不能结合配体；缺乏C端跨膜区和胞内域序列的异构体称为可溶性RAGE(sRAGE)，其由胞内分泌，或由基质内金属蛋白酶剪切而成，其可结合RAGE配体，因此能与全长RAGE竞争配体；还有些异构体仅缺乏胞内域，仍固定于膜上，会引起显性负性效应，表现为配体失去介导信号转导和基因表达功能〔9〕。RAGE在单核巨噬细胞、血管内皮细胞、肾系膜细胞、神经细胞及平滑肌细胞等组织中普遍表达〔10〕。中枢神经系统中，RAGE主要存在于神经元，小胶质细胞以及构成血脑屏障的内皮细胞〔5〕，Sasaki等〔11〕用多克隆RAGE抗体检测发现RAGE多在海马神经元（尤其CA3，CA4区

5、）核周体存在。　　2RAGE与A的结合及细胞内信号通路1996年，Yan等〔12〕用ELISA方法检测脑组织匀浆，首次发现AD患者脑中的RAGE表达过量，约为正常人脑的2.5倍，且在Aβ聚集域的血管壁中，RAGE表达量也显著升高。同时发现AD患者脑细胞内的Aβ，除部分由细胞自身生成外，还有部分是将之前分泌到细胞外的Aβ重吸收，再次内化到细胞内的。因此猜测，细胞外的Aβ是通过与细胞膜上的RAGE等受体结合，转运进入细胞。RAGE与Aβ单体和纤维状Aβ(AβFibrils)均可以结合，Aβ侧链上的3Glu，7Asp，11Glu为RAGE的主要结合靶点。表面等离子共振(SPR)证明sRAGE与寡聚A

6、β(AβOligomers)亲和力强，与纤维状Aβ(AβFibrils)亲和力相对弱。Natalia等〔13〕将转染RAGEEGFP的CHOk1、Neuro2a细胞和Texas红标记的AGEs共孵育3h后，用共聚焦显微镜观察发现超表达的RAGEEGFP可以诱导小囊泡的形成，最终AGEsRAGE复合物内陷于细胞质膜，Aβ与RAGE结合后也可能通过类似途径进入细胞。RAGEAβ进入神经细胞后，激活包括NADPH氧化酶、p38MAPK、Cdc42、Rac等在内的信号转导途径，一方面通过激活NADPH氧化酶途径产生活性氧，一方面引起核转录因子(NFκB)和激活蛋白(AP1)转录靶基因。

7、靶基因包括内皮素因子1(ET1)、血管细胞黏附分子1(VCAM1)，以及促炎症细胞因子IL1β、IL6、TNF和RAGE本身。因此，RAGE与Aβ结合的主要信号转导机制是触发活性氧生成和上调炎症通路〔9〕，而NFκB的激活作为一种正反馈,会进一步促进配体与RAGE的结合；同时活性氧的生成也会放大配体的生成和加重炎症过程。此外，Origlia等〔14〕还发现RAGE将信号转到细胞内后