碳氧键和碳硫键的合成

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1、第三章碳-氧键和碳-硫键的合成有机合成药物中除碳-碳键和碳-氮键外，还有许多以醇、醚、酯以及以羰基等官能团形式存在的碳-氧键和碳-硫键。这些化学键的存在，既可以构成药物的基本骨架，也可以改变药物的亲酯性能或亲水性能。比如有些碳-氧键是药物分子结构必需的(如醚键)，也有的碳-氧键是为了改变药物的吸收、分布或消除，优化药物的生物利用度(如酯键或羧基等)。例：酯化反应：氯霉素酯化氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉索)羧苄青霉素易被胃酸分解，不能口服。而其茚满酯不被胃酸分解，可口服。乙酰水杨酸和水杨酸正己醇酯在消化道中吸收，到血液中再分解成水杨酸，发

2、挥药效。3.1碳-氧键的合成一、醇键的形成在一个化学合成药物或者中间体中经常含有羟基。羟基可以增加药物的极性，改变药物分子在体内的分布。药物合成中间体通过引入羟基形成各种其他的官能团。例如：形成羟基再消除可以改变双键在分子中的位置；也可以通过引入羟基再氧化使相应的碳转变为羧基；还可以通过引入羟基而形成手性分子等。本章只讨论通过形成新的碳-氧化学键而形成羟基的情况，不讨论对于通过含氧原子官能团转换形成羟基的情况。1．卤化物的水解醇类化合物通过卤置换反应可以转变成相应的卤化物，反过来卤化物也可以被羟基置换生成羟基化合物，这是合成醇的重要

3、方法之一。卤化物与水作用可生成醇，在反应中，卤代烃分子中的卤原子被水分子中的羟基所取代，这个反应也称为卤代物的水解。该反应进行比较缓慢，而且是可逆的。如果用强碱的水溶液来进行水解，反应可较顺利进行，原因是在反应中产生的卤化氢被碱中和掉，而有利于反应向水解方向进行。工业上一般多不用此法制备醇。仅当一些复杂分子难以引入羟基时，才先引入卤原子，再水解制醇。降压药物肼屈嗪(hydralazine)中间体羟基苯酞的合成，是先将苯酞用氯气氯化，再水解得到。肼屈嗪2．含氮化合物的脱氨基芳香胺与亚硝酸钠作用生成的重氮盐很容易分解，在酸性溶液中加热重

4、氮盐，重氮基可以被羟基取代，常用的重氮盐是硫酸氢重氮盐，分解反应一般在硫酸溶液中进行。这个方法广泛使用于制备酚类化合物，特别是制备定位关系不易得到的酚。例如间硝基苯酚的合成。此反应一般在40～50%的硫酸溶液中进行，否则，生成的酚与未起反应的重氮盐发生偶合反应。重氮盐酸盐不适用于这个反应。有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基，以此制备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类。对氨基-α-甲基苯丙氨酸用亚硝酸钠进行重氮化，水解得到消旋的甲酪氨酸，经拆分得抗高血压药物甲酪氨酸(metirosine)。L-α-甲基酪氨酸3．羟基

5、加成到烯烃烯烃加水是合成醇的常用方法，具有非常重要的工业价值。不对称烯烃加水时，羟基都是连在双键中含氢较少的碳原子上。肩并肩重叠形成p键.p键重叠程度较小,键较不牢固不能自由旋转.p电子云分散，流动性大，易受外电场影响而变形，致使p键极化度较大。这就是烯烃分子中的双键易发生反应的缘故。加次卤酸（X2+H2O）CH3-CH=CH2+Cl2+H2O———>CH3-CH—CH2(Cl-OH)OHCl加水：通常烯烃不易与水直接反应，但在硫酸等强酸存在下，烯烃可与水加成生成醇。加成时遵循马氏规则。CH3-CH=CH2+H2O———>CH3-C

6、H-CH3OH再比如合成抗病毒药物茚地那韦(indinavirsulfate)的关键起始原料(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-2-茚醇的制备，以1H-茚为原料与溴和水反应得到中间体，然后再经环合保护构型转换生成。例如强心药辛胺醇(heptaminol)的制备。(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-2-茚醇1H-茚(1)过氧化氢特点：过氧化氢具有弱酸性，是一种缓和氧化剂。优点：反应后不残留杂质，产品纯净。4．烯烃环氧化开环烯烃环氧化开环烯烃用过氧化物进行环氧化，然后开环得到羟基化合物。在氢卤酸存在下开环进行，得到α

7、-卤代醇；在格氏试剂存在下开环，得到烃基取代的醇；在特定的试剂作用下，常具有作为药物所需的光学活性。(2)有机过氧酸及其酯类：有机过酸的应用主要是双键环氧化和羟基化，以及把羧基转化成酯基。常用的有机过氧酸：过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸等。2(3)Grignard反应MECHANISM例如甾体激素药物羟孕酮(hydroxyprogesterone)和美屈孕酮(medrogostone)中间体的合成。降压药甲基多巴的一条合成工艺就是通过烯烃环氧化得到中间体，然后再进一步转化成。环氧→酯烯烃用过氧酸氧化形成环氧化合物，不经

8、过分离直接进行水解，得到反式1,2-二醇。RCR'CHR''+O3RCR'OCOOHR''H2OZn/H++H2O2RCOR'+OCHR''臭氧化物（4）氧化成其它化合物为避免产物中的醛被H2O2氧化，通常在锌粉＋醋酸或H2/Pt存在