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1、从人类基因组中发掘药物宝藏马大龙(北京大学医学部北京100083)马大龙博士,1952年出生,现任北京医科大学免疫学系教授,博士生导师,卫生部医学免疫学重点实验室主任,兼任基础医学院副院长,国家863计划生物技术领域专家委员会委员。主要研究领域为分子免疫学,在细胞因子和补体的分子生物学研究方面做出了贡献。摘要基因组药物(Genomicdrug)是指利用基因序列数据,经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。目前,国外已有一批基因组药物进入临床实验,包括MPIF-1,KGF-2,VEGF-2,OPG等,具有巨大的发展潜
2、力。国内对这一领域的研究与开发已开始重视,国家863计划生物领域已启动了旨在基因组药物开发的功能基因组的课题研究,有一批国内克隆的新细胞因子在进行功能研究,希望能够从中开发出具有我国自主知识产权的基因工程药物。关键词人类基因组基因工程药物人类基因组计划是人类有史以来最伟大的现其蛋白质所具有的生物活性,以此为线索,通认识自身的世纪工程,经过全世界科学家的努过基因表达、药理药效研究,从而开发成为新力,预计将在2003年以前可以完成全部约14万药。常规生物技术药物开发路线的缺点是发现个人类基因序列的分析。目前,在人类基因数据新药的机率较低,只有人体内较高表达的蛋白库
3、中每一天都有成百千的新的基因序列被输质才有可能被发现。与此相反,基因组药物的开入。但是,获取人类基因序列并非我们的最终目发实际上利用了反向生物学的原理,沿着从基的,摆在我们面前的一个关键问题如何开展功因序列→蛋白质→功能→药物的途径研制新能基因组的研究,如何将人类基因序列转变为药,其优势是取自庞大的人类基因资源及其编对人类认识自身的知识,如何对这些基因加以码蛋白质做为原材料,具有巨大的开发潜力。据利用,从中寻找出可供开发的宝藏,使之能够造估计,人类基因组约有10万左右的基因,编码福于人类的健康。这些工作将花费远比基因序10万以上的蛋白质,其中至少5%即5000
4、以列分析更多的时间、更大的投入和更繁重的工上的基因编码蛋白质可能具有药物开发前景,作量,也更加具有挑战性。而目前利用常规技术开发的人类重组蛋白质药1什么是基因组药物物已上市的只有10余种,进入临床实验的不足对于医药科学领域来说,人类基因组计划100种。由此可见,基因组药物开发前景广阔。的一个重要的目标和发展契机是基因组药物的2国际上基因组药物的开发成就开发。所谓基因组药物(Genomicdrug)是指利国际上,基因组药物的开发和竞争已进入用基因序列数据,经生物信息学分析、高通量基白热化阶段,许多生物技术公司、药厂、研究所因表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开
5、和大学等争相投入到这一领域的竞争,其中最发得到的新药候选物。这一新的技术路线不同成功的当属美国的人类基因组科学公司(HGS于常规的生物技术药物开发手段,例如胰岛素、公司)。根据其1999年2月公布的消息,在功能红细胞生成素和干扰素等药物均是首先通过发基因组研究领域,HGS公司已发现95%的人类2000年第35卷第6期生物学通报—5—cDNA;克隆了9000个人类分泌蛋白质的全长点。我国在这一领域应以功能基因组研究为重cDNA;发现了3000个基因的可能医学应用;点,以基因组药物开发为目标,从我国自主克隆发现了35个新的白细胞介素类分子和40个新的人类基因和公共
6、数据库的人类基因中寻找新的生长因子类分子;已有3个基因组药物进入药,开发出具有自主知识产权的基因组药物。目临床,包括髓样造血细胞抑制因子-1(MPIF-前,国家863计划生物领域对基因组药物的研1)、角质细胞生长因子-2(KGF-2)、血管内皮细究和开发工作非常重视,在1999年有3个新的胞生长因子-2(VEGF-2)。其中MPIF-1做为世基因组药物研究项目立项,均为我国自主克隆界上第1个基因组药物,已于1998年11月进的具有功能的新细胞因子。同时,对我国已克隆入Ⅱ期临床实验,用于肿瘤化疗时做为骨髓细的新基因的活性筛选项目亦即将开始,计划在胞的保护剂,减少
7、化疗副作用,并增加化疗剂国内各领域优势实验室建立10以上个功能基量,具有良好的临床前景。KGF-2做为外用的因表达产物的活性筛选平台,希望能够筛选出伤口愈合剂能够用于烧伤、溃疡和褥疮等,并有具有药物开发前景的新基因编码蛋白质。计划可能内用治疗胃肠道溃疡。VEGF-2做为新生采用的基本路线是:血管促进剂,用于治疗梗塞性血管病。同时,新的人类基因全长cDNA]真核瞬间表达HGS公司还有一批基因组药物在进行临床前]功能初筛]功能验证]重组蛋白表达]体内研究,例如,B淋巴细胞刺激蛋白(BlyS)用于治外药效分析]临床前研究]临床验证]新药证疗B细胞淋巴瘤;METH-1
8、和METH-2用于书。治疗肿瘤,防止新
