结直肠癌靶向药物汇总

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1、结直肠癌靶向药物汇总结直肠癌领域常用的靶向药物包括：以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点和以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的两类药物，具体包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。　　贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体。　　2004年一项Ⅲ期临床研究显示，与5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（IFL）化疗相比，IFL联合贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）可显着延长病人生存期（20.3个月对15.6月，P=0.00003）。基于这项研究结果，2004年美国FDA

2、批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。　　2006年TREE研究表明，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌，病人生存期达23.7个月，显着长于对照组的18.2个月。2007年Ⅲ期E3200研究显示，贝伐珠单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX）二线治疗结直肠癌可显着改善总生存（OS，12.9个月对10.8个月，P=0.0011）。这些研究显示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础的方案，都可显着延长病人生存期。　　联合贝伐珠单抗治疗的常见不良反应包

3、括出血、高血压、蛋白尿，独特的不良反应包括肠胃穿孔（发生率约为2%）和创口愈合不良。因而，对于围手术期病人，联合贝伐珠单抗治疗时须慎重，在术前后一般须停药4周以上。　　西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，作用于EGFR信号通路，与EGFR的亲和性远高于其天然配体（见图）。　　2007年一项Ⅲ期研究表明，对于伊立替康和奥沙利铂治疗均无效或有化疗禁忌证的结直肠癌病人，西妥昔单抗单药较最佳支持治疗显着延长病人生存期（6.1个月对4.9个月），并可改善生活质量（P＜0.05）。Ⅱ期OPUS研究中期结果

4、显示，西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗mCRC可进一步提高有效率。Ⅲ期CRYSTAL研究中期结果显示，西妥昔单抗联合5-FU/LV+伊立替康（FOLFIRI）一线治疗mCRC，可显着延长病人无进展生存（PFS）期。由此可见，西妥昔单抗联合化疗药物一线治疗结直肠癌亦有明显益处。　　西妥昔单抗三线、二线直至一线治疗的数据均显示出其治疗结直肠癌的疗效优势。ACORBAT研究结果显示，西妥昔单抗联合FOLFOX能令结直肠癌病人的中位OS延长至30个月。此外，西妥昔单抗治疗的不良反应轻微，过敏反应可通过抗

5、过敏处理来预防。特征性反应痤疮样皮疹虽发生率较高，但病人可耐受。更重要的一点是，病人发生皮疹的程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关。　　帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，其与EGFR的高度亲和性与西妥昔单抗类似。已经有Ⅲ期研究表明，与最佳支持治疗相比，单药帕尼单抗二线治疗晚期结肠癌可显着改善病人PFS。另有Ⅲ期研究指出，帕尼单抗联合FOLFOX一线治疗晚期结直肠癌可延长病人PFS。　　结直肠癌中，研究RAS有关通路是解决RAS基因突变的有效途径。　　RAS-RAF-MEK-ERK通路为参与调节

6、细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程的一条重要的信号传导通路，与肿瘤的发生密切相关，肺癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤和甲状腺癌等癌症的生成均与该信号传递系统的活化作用相关。在对该细胞信号传导通路的研究中，Ras和Raf作为独特的癌基因被发现。可以看出，RAS基因为该通路上讯息传递的上游因子，活化控制下游基因的转录，进而调节细胞的增生与分化。针对该通路中RAS、MEK等靶点，已出现相应的RAS抑制剂、MEK激酶抑制剂。　　针对RAS/RAF通路的靶向药物之一安卓健为RAS（包括KRAS、HRAS、NRAS）

7、基因强效抑制剂，对于RAS基因突变或RAS基因高表达的非小细胞肺癌患者治疗效果明显。安卓健在作用机制上，为活化MEK1/ERK1/2路径的激酶，促进癌细胞的自噬作用机制。但是其实，安卓健的作用通道不仅包括RAS-RAF-MEK-ERK，还包括了KRAS-PI3K-Akt-AMPK-mTOR路径，主要为抑制PI3K表现量、抑制Akt磷酸化程度、活化AMPK、降低mTORC1活性，从而开启癌细胞的自噬作用机制。同时，安卓健Ⅰ期临床试验显示，在连续4周的研究期间，在剂量爬坡组(50、100、200、30

8、0mg/day)和标准剂量(450和600mg/day)所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT)，表明了安卓健良好的安全性和耐受性。现安卓健已进入Ⅱ期临床试验阶段。　　另一种针对RAS/RAF通路的靶向药物AZD6244（司美替尼）是RAS-RAF–MEK-ERK通路中小分子MEK1/2抑制剂，通过对在该信号传递过程中起重要作用的MEK1/2酶活性的抑制，达到调控细胞分化和存活的作用。AZD6244Ⅱ期临床试验显示，其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用