《长期毒性试验》PPT课件

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1、实验动物与动物实验——第2讲长期毒性试验№2.ChronicToxicityTest2021/7/231一、长期毒性试验的目的意义确定毒性剂量：Toxicdosage发现安全范围：Safetymargin研究毒性反应：Toxicreaction:性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间,持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性找到毒性反应靶器官：Targetorgan明确毒性反应是否可逆：Reversibility————确定“DOSTR”二、长期毒性试验的基本内容和要求1.试验动物二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用犬(Beagle犬),必要时

2、用猴；动物应写明供应单位信息，品系及生产合格证号；大鼠6-8周龄，体重差异不超过平均体重的20％。3个月以上可选5-6周龄大鼠；Beagle犬4-12月龄；♂♀各半，数量相同。或选用敏感性别的动物2.饲养管理严格控制环境条件，避免不必要的干扰因素。室内温度饲料或饲料配方湿度光照通风条件饮水质量环境因素2.饲养管理啮齿类动物适宜温度为18~27℃。相对湿度为40%~70%。光照宜持续12小时明亮，12小时黑暗。通风条件良好。所用饲料应符合动物的营养标准。雌雄动物应分开饲养，每笼不宜超过5只犬单笼饲养，定量喂食。Beagle狗实验前至少驯养1~2周;杂种狗应先检疫

3、，驱虫。2.饲养管理主要因素动物类别小鼠、大鼠豚鼠、家兔犬温度(℃)20-2618-2818-28湿度40-60%40-60%40-60%换气次数10-15次/h10-15次/h10-15次/h气流速度13-18cm/s13-18cm/s13-18cm/s压力正压正压负压洁净度100000级100000级落下细菌＜＝3个/皿＜＝3个/皿照明150-300Lux150-300Lux噪声＜60db＜60db臭气氨浓度＜20ppm氨浓度＜20ppm3.受试物受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品；因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品；一般

4、用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号含量（或规格）、保存条件及配制方法等。4.给药途径与临床给药途径一致混入饲料或饮水中灌服时：保证受试药分布均匀在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定计量准确临床iv时,大鼠给药周期＞1月，可用ip代替，im或sc应变换注射部位必要时改变给药途径5.剂量及分组至少3个给药组,单位:mg(ml,IU)/kg或/m2以不等浓度等容量给药低剂量组--高于有效剂量，不出现毒性反应(一般为动物有效剂量或临床治疗量的2~3倍)中剂量组（1-n个）--产生轻微或中等度毒性反应高剂量组--产生明显或严重的毒性反应，或个别动物死亡（但死亡率应控制

5、在20%以内）；空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组<3月，大鼠♂♀各20只/组≥3月，大鼠♂♀各30只/组大动物6-8只/组（♂♀各半）按计算5.剂量及分组在选择合适的剂量时还应考虑到：①药物在体内的生物蓄积作用。对于高蓄积性药物应适当减少其剂量，否则在长期毒性试验结束时各剂量均有可能出现毒性作用；②药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”，而这些酶又是否易被药物本身所诱导或抑制。③药物在消化道中的稳定性。与胃肠道内容物有亲和性的药物，则应酌情增加剂量。可供参考的具体方法（1）半数致死量法（LD50法）（2）短期蓄积试

6、验过渡法（3）药代动力学法（MBS法）（4）最大耐受量法（MTD法）（5）临床拟用剂量法（ACD法）（6）等效剂量法5.剂量及分组大鼠3个月:采用约LD50的1/10、1/50和1/100剂量，狗各剂量组可采用一半剂量。根据药代动力学最大有效安全浓度（MCD）大鼠3个月:采用大鼠的1.0、3.3~6.6和10~20MCD;狗可采用大鼠一半左右的剂量。根据大鼠急性毒性(MTD)大鼠3个月：分别为1、1/3及1/10MTD；狗和猴可采用大鼠一半左右的剂量。根据临床拟用剂量（3个月）采用50~100倍、25~50倍和10~20倍临床剂量狗可分别采用30~50倍、15

7、~25倍和5~10倍临床剂量猴可采用与狗相近的剂量或略低于狗的剂量进行试验5.剂量及分组——限度试验我国SFDA规定：如小鼠急性毒性的口服给药剂量大于5g/kg，注射给药剂量大于2g/kg仍未产生毒性反应和死亡，或仅个别动物有毒性反应时，可考虑只做一个高于临床拟用剂量50倍(狗用30倍)的剂量组。经济合作与开发组织(OECD)提出：如果一种化合物以1000mg/kg的剂量，按规定期限连续给药，不产生任何可观察到的毒性反应，而且根据结构相关药物的已有资料，估计不会产生毒性的话，就不需要再用三个剂量来进行试验，除非预期临床需要更高的剂量。6.给药方法及时限每天给药

8、，每周必须给药7天。给药期限长（3个月