乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防

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1、乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防学习目标：通过本次课程的学习，希望您能：1.理解并能用自己的语言复述乙肝病毒耐药产生的原因2.识记常用乙肝抗病毒药物的交叉耐药情况3.记住并能复述常用乙肝抗病毒药物的耐药发生情况4.掌握预测抗病毒药物耐药的方法5.掌握并应用病毒耐药的处理方法近年来，随着乙型肝炎抗病毒药物的的应用，病毒耐药的问题越来越多地出现在我们的面前。本节所讲的内容包括：乙肝病毒耐药产生的原因、耐药的定义、抗病毒药物耐药的预测，耐药的预防和耐药后的处理。一．乙肝病毒耐药产生的原因乙型肝炎病毒(H

2、BV)虽然是一种DNA病毒，但其复制存在逆转录过程。它先形成前基因组RNA，以此作为DNA复制的模板；同时作为HBsAg、HBeAg、HBcAg、PreSl、PreS2、DNA多聚酶、HBxAg的翻译模板。但是，HBV的高复制率是惊人的，每天可以复制1011～1013个病毒体，而DNA多聚酶缺乏校对作用，在每天如此高的复制率之下，很容易出现病毒DNA配对错误，还可发生突变。研究资料表明：HBVDNA每个复制循环中每10000个碱基对可发生1个核苷错误，患者的体内病毒越多，复制越快，变异也更容易发

3、生。HBV的变异除了病毒本身的因素以外，在人体内受自然压力、人体免疫力和药物治疗的影响下，更容易发生各种各样的变异，以逃避免疫系统和药物的攻击。病毒为了对抗药物而产生的变异，使其对药物的敏感性降低，因此发生耐药。药物作用于病毒的部位也常是病毒发生变异的部位。HBV基因的4个开放读码框架之间交叉重叠，自发性变异株大多不能生存，但有部分毒株，包括耐药变异株可以存活和增殖，但其含量很低，仅占病毒株总数0.1%以下。由于含量很少，在未接受核苷类似物治疗时，除非用特殊的方法，一般不能测出。在应用核苷类抗病

4、毒药物的情况下，野生株被抑制，变异株则成为主导的优势株。影响耐药变异株形成的因素包括药物、病毒和宿主三方面。例如：治疗前HBVDNA高载量、药物抑制病毒的活力、剂量是否足够和几种药物的交叉耐药性等。近年来陆续上市的核苷(酸)类似物对HBV的治疗压力集中在P区。P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在地，核苷(酸)类似物是通过抑制这种聚合酶从而达到抑制乙肝病毒复制目的的。因此，长期使用一种核苷(酸)类似物治疗后，病毒P区的相应部位就会发生耐药性突变，变异后的HBV就对这种药物产生了耐药。二．抗病毒药物的耐药

5、位点与发生情况图1(见下页)所示几种核苷(酸)类似物在P基因区常见的变异位点。从图中可以看出，拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，恩替卡韦与前两者有部分交叉耐药性，而阿德福韦的耐药位点独特，与以上三种药物均无交叉耐药性。拉米夫定治疗后，病毒最主要的变异发生在YMDD位点。YMDD是4个氨基酸(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的缩写，这4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点，最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异(即：M

6、204V/I)，M204V/I常伴有L180M、V173L和几种80位点(L80)的变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBVDNA的抑制作用就会降低1000倍以上。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加。图1.几种核苷(酸)类似物在P基因区常见的变异位点阿德福韦耐药株主要为N236T(苏氨酸置换门冬酰胺)或A181/T(缬氨酸/苏氨酸置换丙氨酸)。体外检测，这些变异株对阿德福韦的易感性降低3～10倍，具有这些变异株的患者可伴有病毒学反弹、肝炎发作和肝功能失代偿。其他的耐药株有

7、215、237和238位点变异，但需进一步确定这种变异的临床意义。恩替卡韦对未用过核苷类药物的患者在治疗的前2年很少发生耐药，在全球多中心的研究中，治疗2年未达到停药标准的患者，从第3年起加倍剂量服用后，其耐药的发生率<1%。P区的184、202和250位点发生氨基酸的置换变异，认为与发生恩替卡韦耐药有关，使其对药物易感性降低<10倍。在原有拉米夫定耐药患者中，病毒对恩替卡韦的感性降低8～30倍。如果HBV多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtLM204V/I)，再

8、加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦的耐药，其感受性可降低70倍以上。替比夫定抑制HBV复制的活力较拉米夫定强，但二者有交叉耐药，对有M204I变异或L180M/M204双重变异的拉米夫定耐药患者，替比夫定的敏感性也同样降低1000倍以上；但替比夫定对单独M204变异株仍有抑制作用，其易感性仅降低1～2倍。对阿德福韦耐药株A181的易感性降低3～5倍，但对N236T变异株仍敏感。干扰素治疗对HBV的压力主要集中在前C/C区及前S区。近来对前C区基因变异的