《降血脂药物》ppt课件

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1、降血脂药物(AntihyperlipidemicAgents)第一节前言第二节HMGCoA还原酶抑制剂第三节纤维酸衍生物第四节其它降血脂药物高血脂症指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加高血脂症的分类高胆固醇血症HMGCoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物高甘油三酯血症纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症药物发现及临床药物作用机制酶的竞争性抑制剂抑制了内源性胆固醇的合成刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量HMGCoAHMGCoA还原酶抑制剂构效关系母环碳链侧链侧链的结

2、构改造3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型(3R,5S)和(3R,5R)氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好药物发现及临床药物连接链的结构改造必须两个碳连接增加或减少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性C≡C或OCH2没有活性CH=CH，trans-活性优于cis-活性结论：碳链可以是CH2CH2,CH=CHMevastatin母环结构改造六氢萘环不是必需基团对氟苯基和异丙基或

3、环丙基等基团有利于亲合力肝脏选择性地抑制肝脏HMGCoA还原酶，减少副作用药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏氟伐他汀钠第一个全合成的HMGCoA还原酶抑制剂消旋体cis上市,3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血症,作为饮食和运动的辅助疗法第三节纤维酸衍生物肯定：降低LDL，可减少发生冠心病的危险，但TG也是冠心病的独立危险因子TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增加强调有冠心病

4、危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白(TRL)残粒纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的降低TG和升高HDL降低TG达20~50%，升高HDL达10~35%，并可增强LDL对氧化的抵抗力被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。临床药物：纤维酸衍生物分子作用机制1996年，Schoonjans等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPARα)的激动剂第四节其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂：

5、依替米贝(Ezetimibe)胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine)烟酸(NicotinicAcid)胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂胆酸螯合剂是阴离子碱性交换树脂临床药物：考来烯胺、考来替泊等适应症：高胆固醇血症对高甘油三酯血症无效作用机制：吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL评价：TC作用是公认的，但剂量大(3~30g/d)副作用大，患者不易耐受

6、烟酸(NicotinicAcid)属于B族维生素小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响大剂量(2-3g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物评价：副反应多，耐受性不好，患者难以忍受烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA批准上市胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HDL抑制C

7、ETP可增加HDL可单独治疗或与他汀类药物联合治疗Torcetrapib(CP-529414)处于Ⅲ期临床阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe)适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过CYP450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近依替米贝的发现依替米贝构效关系2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代4位和3位碳原子的构型为(3R,4S)或(3S,4S)都有活性N-芳香基团是必需的

8、，但苯基上的取代基对活性影响不大烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷烃基取代活性也下降代谢肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，80-90％通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后，95％以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少合成方法复方制剂复方适应症上市阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平(Atorvastatincalcium/Amlodipinebesylate)高血压、心绞痛、血