9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

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1、9011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入系统循环的相对分数的估计。此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学的线性等其他有用的药动学信息。如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受

2、限度内，则被认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。血浆浓度-时间曲线下面积AUC反映暴露的程度，最大血浆浓度Cmax，以及达到最大血浆浓度的时间tmax，是受到吸收速度影响的参数。本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关要求。也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。1.普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1范围本节内容规定了对全身

3、作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价的要求。生物等效性是仿制药品申请的基础。建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或有效性方面的性质差异显著。此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。本指导原则的范围仅限于化学药物。对于比较生物药物和参比药品的推荐方法参见关于生物药

4、品的指导原则。虽然生物等效的概念可能被用于中药，但本指南给出的基本原则不适用于活性组分没有被明确定义的中药。在不能用药物浓度证明生物等效性的情况下，少数例外可能需要药效动力学或临床终点试验。这种情况可参照治疗领域的专门指南。11.2试验设计试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。特别是可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的生物豁免。设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。标准设计如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量

5、交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。备选设计在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。1.3参比药品和受试药品参比药品必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权或特别批准进口，具有全面的资料。申请者应

6、该对参比药品的选择说明理由。对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药品。选择用于生物等效性试验的参比药品应该基于含量分析和溶出度数据，这是申请者的责任。除非另外说明理由，用于受试药品的批号的测得含量不应与使用的参比药品相差5%以上。受试药品试验用的受试药品应具有对将上市药品的代表性，例如，对于全身作用的口服固体制剂：1）受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批号，或100,000单位，两者中选更多的，除

7、非另外说明理由。2）使用的生产批号应该确实保证产品和过程在工业规模可行。在生产批号2规模小于100,000单位时，需要整个生产批号。3）对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的特点和说明，如溶出度。4）为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产批号的产品取样，与生物等效性试验的受试批号的样品比较，并在采用合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外溶出曲线。对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试药品批号的代表性。试验药品的包装应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。包装（包括标签）

8、应按照GMP规定进行。应当能够清楚地鉴别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。1.4受试者受试