医院常见药物介绍-第12章栓剂

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中药药剂学第十二章栓剂中药药剂教研室 本章学习目的和要求：1.掌握栓剂的含义、特点、与药物吸收的途径和影响吸收的因素2.掌握热熔法制备的工艺过程、操作要点、置换值的含义3.熟悉常用栓剂的基质种类、性质、栓剂的质量要求 第一节概述一、含义、种类：（一）含义：药物和基质混合制成的直肠、腔道塞入的一种固体剂型(二）种类与形状:1.肛门栓鱼雷形状,前大后小2.阴道栓：球形、鸭嘴形等 阴道栓 肛门栓 二、栓剂的作用特点：（一）局部：肛门:化痔栓—内痔；甘油栓：便秘;腔道：蛇床子阴道栓（二）全身：由肛门经直肠粘膜吸收进入体循环； 作用特点：1．药物不受胃肠pH或酶的破坏；2．胃肠道有刺激的药物宜制成栓剂；3．50－70％不受肝脏首过作用。4．比口服干扰因素少；5.幼儿、呕吐患者适用。 三、栓剂吸收途径与影响吸收因素（一）直肠静脉吸收：两条主要吸收途径1．肛门2cm处—直肠下静脉和肛门静脉—经髂内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入大循环；2.肛门6cm深处—直肠上静脉—门肝系统—肝脏代谢进入大循环；另一途径：3．直肠淋巴系统吸收大循环阴道栓直接进入大循环 (二)影响药物直肠吸收的因素1.生理因素：（1）空直肠的吸收大:应排便或灌肠后使用；（2）直肠粘膜pH值（7.4)与被溶解药物的量；（3）病理状况降低吸收（4）在肠道保留时间长吸收好 2.药物因素（1）溶解度:溶解后的脂溶性和水溶性药物均有好的吸收;不溶解药物应制成可溶性药物.（2）药物的粒径:<1nm可透过脂质膜;（3）脂溶性与解离度：溶解在肠壁时，非解离性药物吸收好 3.基质因素药物在油（基质）水（直肠分泌液）两相间的分配系数（1）油相基质对脂溶性药物释放阻力大（2） 水相基质对水溶性药物释放阻力大（3） 适当浓度表面活性剂有助于药物释放,但高浓度形成胶团会阻碍药物吸收. 4。药物直肠给药吸收机制被动扩散转运5。灌肠剂 四、栓剂中药物剂量与规格剂量：为口服剂量的1.5－2倍规格：肛门栓：2g／颗／成人;阴道栓：2－5g五、栓剂的质量要求1．含定量药物2． 有硬度和韧性（便于塞入）3． 常温坚硬、进腔道后融化4． 无刺激 第二节栓剂的基质一、栓剂基质的特殊要求1.熔点与凝固点之差较小2.具有湿润、乳化能力，吸水好（水值较高），释放快3.常温下坚硬韧性、体内熔化4.油脂性基质应酸价：0.2以下；皂化价200－245；碘价小于7 栓剂基质的理化性质分析方法按中国药典2000版附录57页（一）融点：（二）凝固点：（三）酸值：指脂肪酸1g中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量（mg)（四）皂化值：指中和并皂化脂肪物质1g中含有的游离酸类和酯类所需KOH的重量 （五）碘值：指脂肪100g，当充分卤化时所需的碘量。（六）羟值：指供试品中1g中含有的羟基。（八）过氧化值：（九）融变时限：（十）吸水能力 二、基质的种类油脂性基质天然：可可豆脂香果脂、乌桕脂半合成脂肪酸甘油酯类包括半合成椰油酯混合脂肪酸甘油酯硬脂酸丙二醇酯半合成脂肪酸酯氢化植物油 水溶性基质甘油明胶聚乙二醇类聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类泊洛沙母附加剂：吸收促进剂吸收阻滞剂增塑剂抗氧剂 （一）油脂性基质1.可可豆脂（1）熔点29－34℃,25℃软化（2）同质多晶型：α、γ晶型不稳定,β晶型稳定但高温破坏异构化而使熔点降低；故宜缓慢升温溶解2／3时停止加热,余热熔化剩余部分；(3)易酸败、软化（4）酸值、碘值较高，故不稳定 2.半合成脂肪酸甘油酯类共同特点：（1）12－18C饱和混合脂肪酸甘油酯抗热性好;（2）常温固体、腔道内很快融化（3）乳化水份能力强（4）稳定,碘值、过氧化值、酸值低（5）生物利用度高 （1）半合成椰子油:四种不同熔点规格，最常用的为36型（35－37℃)(2)半合成脂肪酸酯四种不同熔点规格，最常用的为34型（33－35℃),非稳定型A型在贮存过程中转变为稳定的B型后溶点上升2－3℃，因此，原始基质熔点应控制在34－35℃. （3）混合脂肪酸甘油酯：四种不同熔点规格，最常用的为36型（35－37℃)（4）硬脂酸丙二醇酯：熔点：36－38℃；(5)氢化植物油:植物油氢化制得,氢化不完全,仍含不饱和脂肪酸,故熔距较长,抗热性差稳定性差.可加植物油或蜡调节熔点加表面活性剂可改善释药性. 半合成脂肪酸甘油酯类与可可脂比较可可脂脂肪酸甘油酯类天然脂肪酸甘油酯半合成植物脂肪酸甘油酯熔点与凝固点相差大熔点与凝固点相差分散小、药物易沉淀均匀不易沉淀多晶型,36℃以下加热70℃加热不影响凝固点熔点降低乳化力和吸水力差乳化力、吸水力强酸值碘值高、不稳定酸值、碘值低、稳定易变质不变质硬度较低挤压变形硬度较高不易变形外表粘外表不粘药物释放差药物释放好 （二）水溶性与亲水性基质1.甘油明胶常配（g/g）：甘油65％±5％、水10％、明胶20－30％；常用于：阴道栓基质 特点:●易吸水、易失水●有弹性不易折断●不是在体温时熔融，而是缓缓溶解于分泌物中●鞣酸、重金属不能用该基质●甘油具有增塑、保湿、固化作用●易长霉需加防腐剂 制法：将明胶加至甘油、水(或药）的混合物中、吸水至明胶溶胀、水浴加热至明胶溶解再加药。 2．聚乙二醇PEG不同聚合度、分子量、物理性状呈不同规格：PEG200、PEG400、PEG600、—液体；PEG1000—半固体；PEG2000、PEG4000、PEG6000—固体常配：PEG100096％、PEG40004％形成低熔点基质。 特点：1.吸湿性强使栓剂受潮变形和直肠粘膜刺激；2.可用不同比例得到不同熔点及释药度 （三）吸收促进剂3.卖泽52S-40orMyrj52特点：固体、水醇均溶解熔点46－57℃生物利用度好4.吐温80特点:可塑性固体熔点35-39℃形成水包油乳剂基质5.氮酮 （四）其他6.发泡剂:碳酸氢钠、己二酸7.缓释添加剂：海藻酸、HPLC、硬脂酸、蜂蜡8.增塑剂：吐温-80、脂肪酸甘油酯、甘油、蓖麻油、丙二醇等9.抗氧剂：鞣酸、没食子酸、抗坏血酸等 选择基质应易于熔化释药速度快的基质。一些基质进入腔道的液化时间基质可可半合成一般脂肪甘油PEG名称豆脂椰子油性基质明胶液化4－54－51030－5030－50时间（分） 第三节栓剂的制法一、热熔法制备方法步骤:1.清洁栓模：模具清洁擦干上润滑油倒置备用;2.制栓:流程: 基质水浴加热熔融药物混合均匀栓模刮平栓模表面放冷完全凝固拆模栓剂适宜温度一次倒满擦干密封包装 二、栓剂药物的处理与混合1.药物细粉过6号筛后与基质混匀；2.油性药物加入已熔油性基质中3.水性药物加入水性基质4.浓缩物与羊毛脂吸收混匀后再加入油性基质5.浓缩物或制成干浸膏与已熔油性基质混匀 设备 自动旋转式制栓机：1.加料斗2.旋转式冷却台3.栓剂抛出台4.刮削5.冷冻剂及出入口 三、润滑剂作用：使模具不与制成的栓表面粘连、使栓表面光滑1.油性基质润滑剂:软皂1份、甘油1份、90％EtOH5份、混匀；2.水性基质润滑剂：液体石蜡、植物油 四、置换值（价）f栓剂模具是以可可豆脂为标准体积计算重量；不同基质和药物容积相同，但因密度不同,因而重量不同。计算置换值f： 药物同体积基质的重量＝纯基质栓重量G－（含药栓重量M－栓中的含药量W）∴已知置换值,则制备每粒栓剂所需基质的理论用量X为: 新基质的各种药物置换值f′计算1.新基质对可可豆脂的置换值（F）:取新基质制成空白栓称重为G新；取可可豆脂置同一栓模中制成空白栓称重为G可；则 假设纯可可豆脂栓模模重2.0g根据新基质半合成脂肪酸甘油酯对可可豆脂的置换值为：F＝2.3763／2＝1.19 四逆汤栓每粒四逆汤栓：已知：W=0.96gM=2.72gf＝1.5576根据得：空白半合成脂肪酸酯基质栓模重G新=0.96/1.5576+(2.72-0.96)=2.3673g 甘油栓［处方］甘油1333.3g，无水碳酸钠33.3g,硬脂酸133.4g,蒸馏水167ml,共制成栓剂1000粒.[分析]药物:甘油较高渗透压,泻下作用、还可增加栓剂弹性；也起基质作用；基质:碳酸钠和硬脂酸在适当温度下发生皂化反应具有成型、表面活性剂性质。 [制法]按处方比例,各取1/10量.将无水碳酸钠与蒸馏水置于蒸发皿中,搅拌溶解后,加甘油混合,置水浴上加热,缓缓加入锉细的硬脂酸,随加随搅拌,俟泡沫消失溶液澄明时,倾入涂有润滑剂的栓膜内,冷凝,取出包装,每粒重1.5g.外观应透明。 双黄连栓(小儿消炎栓)[处方]金银花2500g黄芩2500g连翘5000g半合成脂肪酸酯780g［分析］ 保妇康栓[处方]莪术油82g冰片75g聚山梨酯-8075g聚氧乙烯硬脂酸酯1551g共制成1000粒.每粒重1.74g.[处方分析]聚山梨酯-80表面活性剂起到增塑、促进吸收的作用；聚氧乙烯硬脂酸酯 雷公藤双层栓[处方]空白层处方:PEG10000356.66g,甘油170ml.含药层处方:PEG10000356.66gPEG4000356.66g甘油170ml雷公藤提取物80g.[制法] 第四节栓剂的质量评价与包装贮存一、质量评定1.外观2.重量差异3.熔点测定4.融变时限5.变形试验6.药物溶出度与吸收试验 二、包装贮存注意事项1.颗与颗之间隔开；2.免受挤压；3.密封，25℃以下存放；4.贮存时间不宜太长、易酸败、霉变。 几种新型栓剂的介绍1.中空栓剂：可快速释药2.双层栓剂：减少药物肝肠循环3.微囊栓剂：缓释控释作用4.渗透泵栓剂：控释、长效5.不溶性栓剂：凝胶膨胀缓释 （二）中空栓:特点：药物与基质分开避免相互作用及药物在栓剂表面发生的变化；可制缓释控释药物。模具：中空栓壳制法：先将栓壳灌入药物基质、冷却后拔出中空钢管，在中空部位加入药物，再在中空尾处用基质封口。 二、双层栓、中空栓的制法（一）双层栓：特点：在同一栓剂中将两种药物分开制备模具：圆锥型内模＋外套制法：先在外套加入基质、待凝固后将内模取出，再将药物倾入内模层； 复习与思考一、问答1.在制备栓剂时应如何考虑基质与药物之间的关系？2.全身吸收的栓剂吸收途径(部位)的特点?3.栓剂基质的类别?其中常用的是几种? 4.栓剂的制备中常采用何种方法？制备可可豆脂栓剂中应注意那些问题(操作要点）？5.置换值的意义、置换值计算?二、是非题1.栓剂是一种供腔道给药的固体剂型，它能通过吸收产生全身的治疗作用。 2.甘油明胶基质属于水溶性基质，制成的栓剂在体温时缓缓熔化释药。3.热熔法适合于各种基质栓剂的制备。4.各种栓剂的熔点均要求与体温接近，以便进入人体后能迅速熔化释药。 5.栓剂中药物直肠吸收最适宜的途经为经直肠上静脉吸收，这样可以避免肝脏的首过作用而直接进入体循环。6.以甘油明胶为基质的栓剂具备下列那些特点（）：（1）具有弹性、不易折断（2）适用于鞣酸等药物（3）体温时不熔融（4）药物溶出速度可由明胶、水、甘油三则的比例调节（5）是阴道栓常用的基质 7.某鞣酸栓剂，每粒含鞣酸0.2g，空白栓重2g，已知鞣酸f=1.6,则每粒鞣酸栓剂所需可可豆脂为：（1）1.638g（2）2.537g（3）3.150g（4）3.750g（5）1.875g 8.影响栓剂直肠吸收的主要因素有（）；影响栓剂中药物释放的主要因素有（）。 本章完