药物的变质反应和生物转化

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2、erpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.MerckJohnson&JohnsonPfizerBristolMyersSquibbPharmaciaAbbottLaboratoriesWyethEliLillySchering-PloughNovartisBayerRocheGlaxoSmithKline国外制药巨头注册，上市PhaseI

3、VPhaseIIIPhaseIIPhaseI临床前II筛选，临床前IResearch研究，合成1-2年2-3年3-4年2-3年新药研发化合物1万多20-301214-52-3耗资数亿美元意外事件：沙利度胺----海豹胎致畸胎未来药物研究的方向：1.心脑血管药物2.抗恶性肿瘤药物3.治疗老年痴呆药物致谢药物化学MedicinalChemistry第一章药物的变质反应和生物转化杨玉巧变质反应直接影响药物的疗效生物转化反应影响着药物在体内的作用方式第一节药物的变质反应一、水解反应二、氧化反应三、异构

4、化反应四、聚合反应五、脱羧反应一、水解反应1.盐类：复分解反应2.酯类：酰氧键的断裂3.酰胺类羧酸、氨、胺4.苷类苷元、糖影响因素——内部化学结构1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密度的关系2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解3.邻助作用加速水解——在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子内催化，加速水解4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度外部因素1.水分的影响：必要条件防潮防水2.溶液酸碱性：例如：酯类稳定pH3.温度的影响：温度升高，加速水解4.重金属离子：催化水解二、自动氧化反应药物在贮存过程中遇

5、空气中的氧自发引起的游离基链式反应。分类如下：1.碳碳不饱和键双键——环氧化物2.酚羟基氧化产物多为醌型化合物——苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度减小，减慢反应速度。3.巯基还原性强，氧化产物多为二硫化物外界因素对药物自动氧化的影响1)氧的影响:加速自动氧化2)光的影响:增加养的活性,加速自动氧化3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用4)温度的影响:与水解反应相同,加快反应速率5)溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化产生影响,但无规律可循：有的加快，有的减慢。三、药物的其他变质反应(一)药

6、物的异构化反应光学异构几何异构作用：均可使药物的活性降低或消失(二)药物的聚合反应定义：是指某些药物会发生自身缩合反应，生成长连大分子的化合物。(沉淀)(三)药物的脱羧反应作用：会使药物的活性降低或消失(如:VC)四、CO2对药物质量的影响(一)CO2可以改变药物的酸碱度(二)CO2促使药物分解变质例如：硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解，而析出硫的沉淀。(三)CO2可导致药物产生沉淀1)CO2溶于水会使pH值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸盐的酸根离子析出，而发生沉淀。(例如

7、:苯妥英钠)2)CO2溶于水后会使溶液中产生CO3—会使溶液中易于CO3—生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。(如:葡萄糖酸钙)(四)CO2还可以引起固体药物发生变质反应例如：ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO(生成碱式碳酸铜)第二节药物的生物转化一、生物转化与药物活性二、生物转化反应的类型(一)氧化反应(二)还原反应(三)水解反应(四)结合反应归纳起来有以下几种关系：1)由活性药物转化为无活性代谢物2)由无活性药物转化为活性代谢物3)由活性药物转化为仍有活性代谢物4)由无毒或毒性小的药物转化

8、为毒性性代谢物5)经生物转化改变药物的药理作用等一、生物转化与药物活性1)由活性药物转化为无活性代谢物这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体的自我保护措施。其目的是：保护机体不被外来异物的损害。例如：苯巴比妥对羟基苯巴比妥活性消失2)由无活性药物转化为活性代谢物此类药物是按前药原理(前体药物原理)设计而成的。此种转化称为：代谢活化。例如:氯胍环氯胍抗疟作用:无有有活性的药物H+的催化下重排发生此类代谢的药物——相对较少。比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎药保泰松。此类代谢是：无害代谢。3)由活