药理学16--抗帕金森病药

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1、Chapter16抗帕金森病药AntiparkinsonismDrugs帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’ssyndrome)MuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...OriginofParkinsondiseaseJamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy一书中第一次提出“

2、震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家CharcotJM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.为纪念JamesParkinson遂以其名字命名为Parkinsondisease（PD）Pakinsondisease,也称震颤麻痹病变部位：黑质－纹状体(substantianigra)(striatum)病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍二种神经DA能神经Ch能神经黑质病变→DA能功能↓Ch能功能↑DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处Pathogenesis锥体外系的黑质

3、－纹状体DA能神经元缺失，纹状体内DA↓依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA抑制纹状体摄取储存DA的利血平⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体DA能神经元⑶大鼠旋转模型⑷帕金森病患者中脑纹状体DA↓⑸病理学改变：大体/组织学帕金森病/帕金森氏征黑质-纹状体MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）选择性破坏DA神经元帕金森病/帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）帕金森病/帕金森综合征动物模型Leftright纹状体黑质6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元应用阿朴吗啡（apomorphine,D

4、A-R兴奋剂）→向健侧旋转应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放）→向病侧旋转SketchmapofPDOnphysiologystateAch（+）DA（-）OnPDstateDA（-）Ach（+）MedicalTherapiesofPDDA+药物Ach增强DA的功能AchDA药物拮抗Ach的功能DA+药物Ach药物联合用药PD四组征候群⑴静止性震颤(restingtremor)⑵肌肉僵直(rigidity)：肌张力增强运动困难、面具脸⑶运动障碍(akinesia)⑷姿势异常(posturaldysfunction)DrugstreatedonP

5、D—左旋多巴—卡比多巴—溴隐亭，培高利特—金刚烷胺—司来吉兰苯海索、苯扎托品、丙环定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%入中枢；外周L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑●为增加进入中枢的L-dopa，可同时服用多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacoki

6、netics外周不良反应L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸极少量（1%）进入中枢脑内PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.治疗帕金森病L-dopa在脑内转化为DA后，增强DA能神经功能特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?2.肝昏迷使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：蛋白质代谢产物

7、苯乙胺酪胺肝内氧化正常肝功↓血中浓度↑神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺代替NANA能↓L-dopa转化成NANA能N功能↑UNWANTEDEFFECTS1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ)2.心血管反应体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常3.不自主异常运动,“开－关现象”(on-offphenomenon)4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)Relationshipwithotherdrugs1.禁止同时服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L

8、-dopa↓，↓疗效、↑不良反应2.不宜合用吩噻嗪类