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1、肝脏药物预处理信号转导机制研究进展李涛(长沙市第一医院湖南长沙410000)【中图分类号】R975【文献标识码】A【文章编号12095-1752(2011)2牛0346・02经过一定时间缺血后的组织或器官会受到损害，血供恢复后不仅不能使功能恢复，反而加重其功能损害和结构损伤的一种病理牛理过程称缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury,IRI)。肝缺血再灌注损伤是临床上备受关注的问题,常见于许多临床病理过程和肝脏手术过程，如复杂的肝切除手术、大失血、严重的肝创伤的处理、肝移植术等。如何防治肝缺血再
2、灌注损伤是处理各种严重肝脏疾病、提高肝移植成功率的重要措施，而预处理通过诱导细胞内源性保护机制,对肝脏缺血再灌注损伤有明显防治作用[1,2]o其种类包括缺血预处理(ischemiapreconditioning,IPC)>药物预处(pharmacologicalpreconditioning,PPC)>臭氧预处理(Ozoneoxidativepreconditioning,OzoneOP)等。药物预处理(PPC)利用特定的药物刺激机体产牛应激反应，通过机体内源性保护机制使得机体自身产牛对抗缺血再灌注损伤的能力。相较于其他预
3、处理方式，PPC安全域大，操作简单，不需要其他特殊仪器及设备，便于临床推广和应用，因此近年来备受关注。目前，关于药物预处理的研究比较多，但具体机制还不十分清楚，目前研究较多的为细胞核转录因子(nuclearfactor-κB,NF・κB)信号通路，丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)相关通路，磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinasezPKB/Akt)相关通路，Ja
4、nus激酶/信号转导及转录激活因子(janusactivatedkinase-signaltransducerandactivatoroftranscription,JAK-STAT)通路。Wnt/β-catenin信号途径是近年来新发现的在肝脏发育，出牛后肝脏生长，肝细胞再生、肝纤维化、肝脏代谢和氧化应激过程中发挥着重要作用一条信号通路，木文就其信号转导机制方面作一综述如下。1概述Wnt基因为一种原癌基因，最早由Nusse等人从鼠类乳腺癌病毒(mouseammarytumourvirusMMTV)诱导的小鼠乳腺
5、癌中克隆出来的，当时■称为int・l基因[3],后来研究发现该基因在小鼠正常胚胎发育中起重要作用，且与果蝇的无翅基因(Wingless)同源，故将两者合并命名为Wnt⑷。至今，从线虫至人类已发现并克隆出19中Wnt基因家族成员，人们将Wnt所介导的信号传导通路称为Wnt信号通路。Wnt/β-catenin信号途径又被称为经典的Wnt信号转导途径，是目前研究最多的--条Wnt通路。其主要成员包括：Wnt家族分泌蛋白(Wnt)、β连环蛋白(β-cat)＞特异性受体卷曲蛋白(Frizzled,Frz
6、)、低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP5/6)、散乱蛋白(Dvl)、轴蛋白或转导蛋白(AxinorConductin)、糖原合成酶激酶3(GSK3)、b、APC蛋白及TCF/LEF家族转录调节因子等⑸，这些成员中β-catenin则是该通路的一个关键枢纽分子。在正常成熟细胞中，该通路处于关闭状态，胞浆中的β连环素(β-catenin)大部分与突出细胞膜的E钙粘蛋白(E-cadherin)及α连环素(α-catenin)结合，参与细胞骨架调节，维持同型细胞黏附，剩余的与糖原
7、合成酶激酶(GSK3β)＞结肠腺瘤样息肉病基因(APC)、轴蛋白(Axin)形成三聚体，磷酸化后被降解；当该通路处于激活状态吋，Wnt蛋白与细胞表面受体■特异性受体卷曲蛋白(Frz)结合，在散乱蛋白(Dvl)的参与下，糖原合成酶激酶(GSK3β)失活，三聚体形成障碍，β连环素(β-catenin)降解受阻，在胞浆中逐渐累积并进入细胞核，与转录因子相互作用，启动转录过程，调控相应的基因表达。2Wnt/β-catenin信号途径与肝脏关系近年来，研究表明，Wnt/β-
8、catenin信号途径的暂吋激活在肝脏发育，出生后肝脏生长，肝细胞再生、肝纤维化、肝脏代谢和氧化应激过程中发挥着重要作用。Sodhi等⑹通过对反义β-catenin基因敲除大鼠2/3肝切除后的24h和7d的研究中发现,肝切除24h,总β-catenin减少,肝细胞增殖能力下降,24h
