子宫内膜异位症性不孕的研究进展

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1、子宫内膜异位症性不孕的研究进展子宫内膜异位症(EMs)是生育期女性的常见病,其发病率逐年上升且呈年轻化趋势，是造成不孕的重要原因，但其发病机理以及导致不孕的机制尚不清楚。据统计，EMT患者中约有50％伴发不孕[1]。随着辅助生殖技术(ART)的发展，对EMs导致不孕的治疗上升到一个新的高度。1EMs导致不孕的原因1.1盆腔解剖位置改变EMs易引起盆腔致密的粘连，从而使正常盆腔解剖结构发生改变导致不孕。卵巢是EMs常见的好发部位，病灶常使卵巢粘连固定于卵巢窝或与阔韧带后叶、乙状结肠、子宫后方宫骶韧带及输卵管粘连。输卵管和宫骶韧带及后陷凹腹膜也是EMT好发

2、部位，较大的卵巢内膜样囊肿常陷入子宫直肠窝中，与子宫、直肠及周围组织形成广泛粘连。随着经血潴留，囊内压增高导致自发破裂在盆腔广泛播散种植，刺激盆腔腹膜发生粘连，使盆腔内正常解剖结构和器官位置发生异常改变并不同程度地影响卵巢和输卵管的功能。EMT粘连的特点是范围大而致密，容易使盆腔内器官的解剖功能异常，从而影响输卵管蠕动，干扰了输卵管对卵细胞的摄取和受精卵的运输功能，另外卵巢周围粘连严重，影响卵子排出，若病灶破坏了卵巢实质，则影响卵子的生成[2]。1.2免疫功能的异常子宫内膜异位病灶与腹腔液直接接触，腹腔液容量、所含细胞成分及生物活性因子形成了生殖活动的

3、免疫微环境，其成分及量的改变可能影响整个生殖过程。EMs发生与月经期经血逆流有关，内膜碎片可被体内免疫系统识别，刺激机体产生巨噬细胞。这些巨噬细胞除具有吞噬精子和子宫内膜细胞的作用外，还可产生释放某些细胞毒性因子如白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素等，此类腹腔内细胞因子不仅可影响精子活性阻碍受精,还可影响早期胚胎发育及胚胎种植而致不孕和早期流产[3,4]。另外，EMs异位内膜碎片可激活患者腹腔液中大量巨噬细胞，产生局部受体。如前列腺素(PG)、内皮素-1(ET-1)、血小板活化因子(PAF)等物质，这些物质可以影响精子活动、受精

4、及胚胎着床过程。特别是PG的增加及各成份的比例失调会导致输卵管蠕动异常、影响输卵管输送、卵泡发育、抑制排卵并促进黄体溶解,从而导致不孕。此外有研究发现EMs患者卵泡液中免疫功能异常可能对卵泡生长和成熟产生不利影响，从而引起卵母细胞质量下降[5]。子宫内膜抗体（EMAb）[6]是一种以异位子宫内膜为靶细胞并引起一系列免疫病理反应的自身抗体，是EMT标志性抗体。EMAb与子宫内膜靶抗原结合后，造成内膜层淋巴和单核细胞浸润及抗体介导的细胞毒损伤，使内膜腺体分泌不足，不利于胚胎着床。许多研究指出EMs患者腹腔液中NK细胞的活性明显下降，使EMAb等自身抗体产生

5、增多，引起免疫反应异常。基质金属蛋白酶（MMP）[7]为一高度保守的锌离子依赖的中性内肽酶家族，是调控细胞外基降解和重建的一类重要的蛋解酶.MMPs可降解细胞外基质和基底膜，其在许多生理和病理过程中都发挥着重要作用，尤其与恶性肿瘤的浸润及转移密切相关。MMP-13与卵巢子宫内膜异位症的发生、发展关系较为密切，子宫内膜异位症的发生是多因素的，发病机制复杂，MMP-13的作用只是众多因素中的一方面[8]。1.3内分泌异常临床和实验研究观察到，在EMs妇女体内存在内分泌和卵巢功能异常的一些临床表现，包括排卵功能异常、黄体功能不足、黄素化未破裂卵泡综合征(LU

6、FS)和高泌乳素血症等，提示内分泌和卵巢功能异常是EMT不孕的很重要原因之一。EMs合并多种内分泌因素异常，这些异常最终通过影响卵泡的发育、成熟及排卵和黄体功能导致不孕。而长期的不孕又反过来促进EMT的发生及发展，从而形成恶性循环。因此对轻度EMs应尽早治疗，以打断EMs与不孕之间的恶性循环，防止其进一步发展。1.4EMs对子宫内膜及胚胎着床的影响随着人类辅助生育技术的不断发展，EMT患者实施体外受精及胚胎移植的胚胎移植率可达85％，但是妊娠率却总是不尽人意，约徘徊在20％左右，表明EMT来源的胚胎着床能力低，子宫内膜容受性下降，子宫内膜存在影响胚胎着

7、床的因素。分子生物学研究发现，整合素avβ3是子宫内膜容受性的分子标记物，目前已作为子宫内膜容受性的一个公认的衡量指标[9]。近年来许多研究表明子宫内膜腺上皮及基底膜有多种整合素表达，有些呈周期性变化，并与子宫内膜“着床窗”的开放同步，EMs伴不孕患者黄体中期子宫内膜腺上皮整合素avβ3表达有缺失或延迟，降低了子宫内膜对胚胎的容受性。另外，HOXA10基因[10]是雌、孕激素直接调控的多效性核内转录因子，在子宫内膜发育成熟过程中有调控基质蜕膜化、白细胞浸润等作用，对胚胎发育和内膜容受性的建立起着关键作用。研究证实正常女性胚胎在着床期HOXA10表达明显

8、增高。有研究发现[11]HOXA10基因在EMs不孕患者在位子宫内膜中的表达显著降低,可能是E