利多卡因的合成

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1、局部麻醉剂利多卡因的合成（陕西师范大学化学化工学院）摘要：本实验以2,6-二甲基苯胺为原料，α-氯乙酰氯为酰化剂，在冰醋酸的作用下发生胺解反应，生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺中间产物，中间产物与二乙胺发生烃化缩合反应，萃取分离后得到白色粉末晶体，产率达到80.19%。测量其熔点及1HNMR后，确认产物为利多卡因。关键字：盐酸利多卡因；局部麻醉剂；酰氯胺解；1引言局部麻醉剂是一种使病人在意识清醒，但无痛觉的情况下接受外科手术的药物，要求毒性低，效果好，无不良反应。历史上最早的麻醉剂是华佗发明的“麻沸散”，后来科学家陆续发现“笑气（N2O）”,乙醚，氯仿，可卡因，含氟类麻醉剂

2、，但由于毒性大，麻醉效果不稳定，易成瘾等缺点被淘汰[1]。20世纪初，科学家合成了“卡因”类麻醉剂，由于其安全，麻醉效果好，是迄今为止应用最广泛的局部麻醉剂[2]。酰胺类麻醉剂比较难水解，麻醉作用比较持久，盐酸利多卡因即属于这类麻醉剂[3]。利多卡因(Lidocaine）是一种有效的局部麻醉和抗心律失常药物，它比奴佛卡因(Novocaine)效用更快，更强，毒副作用亦少[4],广泛的应用于局部麻醉，同时在纳米凝乳胶中有广泛应用[5]。现通用方法是2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯作用，再与二乙胺缩合制得。其他合成方法多是在此基础上的改进。N，N一二乙氨基乙酸甲酯在甲醇钠存在下与2,

3、6一二甲基苯胺缩合,合成利多卡因，这种方法虽然毒性降低但产率不高[6]。有文献报道用2,6-二甲基苯胺与N,N-二乙氨基乙酸乙酯直接缩合制作利多卡因，但需用氨基钠或金属钠作缩合剂，在高真空（0.5-2mmHg）条件下蒸馏得到[7]，但条件苛刻，不适合大规模生产。国外有科学家用离子交换树脂法使2,6一二甲基苯胺与二乙基氨基乙酸在50℃Pd/C催化下通氢气合成利多卡因[8]。或者使用固相催化法α-溴乙酸与2,6一二甲基苯胺在DMF下合成α-溴乙酰-2,6-二甲基苯胺中间体，继而合成利多卡因[9]。本实验以2,6-二甲基苯胺为原料，α-氯乙酰氯为酰化剂，在冰醋酸的作用下发生胺解反应

4、，生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺中间产物，中间产物与二乙胺在甲苯中发生烃化缩合反应，用盐酸水溶液，乙醚依次萃取纯化得到白色粉末晶体，实验操作简单，产率较高。经熔点与氢谱测定后，确定为利多卡因。2实验部分2.1实验原理利多卡因，学名N-二乙氨基乙酰-2,6-二甲基苯胺，分子式C14H22N2O5，分子量234.34。白色晶体，熔点68～69℃，是最早研究的酰胺类局部麻醉剂，因其作用较强而持久，常为临床所用。合成方法(图1)以2,6-二甲基苯胺为原料，在酸性条件下与氯乙酰氯成α–氯乙酰-2,6-二甲基乙酰苯胺，α–氯乙酰-2,6-二甲基乙酰苯胺再与二乙胺作用得到利多卡因。实验

5、合成路线如下：图1利多卡因的合成薄层板色谱法是一种吸附薄层色谱分离法，它利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同，使在移动相流过固定相的过程中，连续的产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，从而达到各成分的互相分离的目的也可以运用于对物质反应进程的监测。2.2实验仪器与试剂主要仪器：锥形瓶，电子天平，温度计，B型管，抽滤装置，旋转蒸发仪，显微熔点仪，回流装置，三口圆底烧瓶（须烘干）、薄层色谱板。实验试剂：2,6-二甲基苯胺5.00mL，α–氯乙酰氯3.0mL，冰醋酸20mL，5%醋酸钠，甲苯，二乙胺，二氯甲烷，乙醚，碳酸钾，浓盐酸（12mol/L），α–氯-2,6-二甲基乙酰苯胺，6m

6、ol/L氢氧化钾，量筒，抽滤瓶。试剂均为分析纯，玻璃器皿在使用前烘干。2.3实验主要步骤2.3.1α-氯乙酰-2-6二甲基苯胺的合成在250mL锥形瓶中加入2,6-二甲基苯胺5.0mL,并用20mL冰醋酸溶解。在搅拌的条件下加入α-氯乙酰氯3.0mL，约10到15分钟完成。将混合溶液置于45℃水浴上保温20分钟。在混合溶液中加入100mL5%醋酸钠水溶液，冰浴到10℃以下，保持30分钟，有大量的白色固体析出。抽滤，用水洗至中性后抽干，将固体转移至表面皿，在105℃下干燥80分钟。称重并记录。5用B形管测熔点，测量三次求平均值。2.3.2利多卡因的合成将α-氯乙酰-2-6二甲基

7、苯胺称重（留0.5g做薄层色谱用），将剩余的转移至洁净干燥的三口烧瓶。量取50ml甲苯转移至该烧瓶中，摇匀。再量取10ml二乙胺，缓慢加入烧瓶中，混合。利用烧瓶搭建回流装置，完成后开始加热，反应开始。设定烧瓶中混合溶液为b液。取少量（约0.5g）α-氯乙酰-2-6二甲基苯胺于洁净的干燥小烧杯中，用适量的二氯甲烷溶解。设定该溶液为a液，每隔30分钟用薄层色谱板检测一次反应进程。使用二氯甲烷作为展开剂，在紫外灯下显色。直到α-氯乙酰-2-6二甲基苯胺的斑点在荧光的照射下消失，说明反应完成。2.3.3利多卡因