广谱β内酰胺酶产酶菌的流行情况与临床防治

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1、流行情况与临床防治【关键词】耐药菌；广谱B内酰胺酶；流行；防治措施抗生素是20世纪最重要的医学发现之一，对控制人类感染性疾病发挥了巨大的作用。但由于滥用抗生素所导致的耐药问题，特别是临床过多地使用第三代头泡菌素后，使得G细菌的耐药性不仅未能降低，反而引发了新的耐药形式，即出现了产广谱β内酰胺酶（Bushl型β内酰胺酶和ESBLS）的细菌[1,2],目前约80%的耐药菌属于这一耐药形式。据华山医院抗生素研究所对国内临床分离菌株的β内酰胺酶定性测定结果显示，80%的G+菌、58%的G-菌及91%的厌氧菌均为产

2、酶菌，这不仅使住院患者治疗费用增高，而且使感染性疾病的发病率和病死率成倍增加。这是人类滥用抗生素导致的严重恶果。1广谱β内酰胺酶的特征1.1广谱β内酰胺酶（Bush型β内酰胺酶和ESBLS）的概况β内酰胺酶是细菌产生的能够水解β内酰胺环抗生素的酶类。随着新一代的β内酰胺类抗生素如第三代头鞄菌素、单酰胺菌素等在临床上的大量应用，细菌产生的β内酰胺酶也越来越复杂，迄今为止已有200余种，其中原来只能分解青霉素的普通β内酰胺酶，由于反复的基因点突变，造成酶活性部

3、位的空间结构改变而使底物扩展，变成可以水解广谱头抱菌素类的广谱β内酰胺酶（Bush型β内酰胺酶和ESBLS）oBushl型β内酰胺酶（AmpC酶）是由染色体介导（也可由质粒介导）［2］的可以水解所有的第三代头抱菌素。而超广谱β内酰胺酶（ESBLS）更是令人关注，现已发现ESBLS有近百种，其屮TEM型67种，SHV型24种，OXA型8种（见表1）。最近发现的CTXM型已有13种（峨2）,它彳

4、、是CTXM1...10.CTXM13'（CTXM13'由我国协和医院发现，并暂命名之），也有一些没有以

5、CTXM命名，如Toho1、Toho2,它们均有较高的同源性［3,4］。表1β内酰胺酶的分类Bush（略）1.2AmpC酶和ESBLS的特点1.2.1AmpC酶的特点。AmpC酶是由染色体上AmpC酶基因编码产生的，通常AmpD基因编码作用被AmpC基因所抑制，当AmpD基因发生突变时抑制作用被解除而产生高产AmpC酶现在已有证据表明AmpC酶也可以通过质粒介导，通过质粒介导的AmpC酶的产量更高，更容易造成爆发流行，因此AmpC酶的危害性更甚于ESBLS［1］0目前产AmpC酶的菌株主要以铜绿假单抱菌、阴沟肠杆菌、人肠杆菌

6、为主［5］。1.2.2ESBLS的特点。经典的ESBLS是在TEM1、TEM2和SHV1经点突变而产生的。目前产ESBLS酶的菌株主耍是克雷伯杆菌属，其次是大肠埃希氏菌等肠杆菌［2］。其代表酶为质粒介导的TEM3〜TEM26,SI1V2〜SIIV6,产酸克雷伯菌产生的K1以及铜绿假单抱菌产生的PER1酶。它们的最主耍特征是：在体外往往不表达酶的活性；药敏实验表现为对氧米诺头抱菌素和氨曲南敏感或中介；而体内则对头抱曲松、头抱囉月亏、头抱他定和氨曲南以及青霉素类，甚至于对氟RT诺酮等多重耐药［6〜8］。新近发现CTXM型酶［3］是一种对头

7、孑包曝肪高水解β活性、高等电点（pl）的ESBLS酶（见表2）；它们和传统的超广谱内酰胺酶TEM型酶和SHV型酶的同源性很低，不到40%；而与产酸克雷伯菌染色体的β内酰胺酶有近80%的同源性。它们的最主要特征是对头抱卩塞月亏水解力强，而对头鞄他定水解力弱，在体外药敏实验中对头抱他定相当敏感，这与传统的TEM系列、SHV系列显然不同。表2CTXM型和ESBL酶酶名发现时间（略）注：*后证实CTXM1和MEN1为同一种酶;ND：未查到2AmpC酶及ESBLS的流行情况和临床后果1.1流行形式由于AmpC酶及ESBLS酶

8、是由质粒介导，所以很容易在同种、甚至不同种的细菌中通过接合、转变和转化等形式进行耐药性的传播。产ESBLS尤其是产AmpC酶的细菌耐药谱广，几乎对所有的β内酰胺类抗生素呈多重耐药［5］；耐缈高，甚至对头霉素和酶抑制剂也耐夯；传播范围大，几乎遍布全世界。2.2流行原因滥用第三代头抱菌素是导致产AmpC酶和ESBLS耐药菌流行的主耍原因。高诱导、高选择是AmpC酶和ESBLS酶高产的重耍因素［7］。所谓〃高诱导〃是指在β内酰胺类抗生素的作用下，AmpC酶和ESBLS酶的表达迅速增加。诱导活性强的抗菌素可以使用过头孑包使

9、AmpC酶增加数十倍。JacobsonkL等研究表明,他定的患者分离出产AmpC耐药菌的机率比未使用者高6倍。使用哌拉西林诱导细菌产生ESBLS的危险度高达10倍。而〃高选择〃是指抗生素杀灭了敏感的细菌，去卩〃选择〃出了