蛋白多肽类药物制剂的研究进展

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1、蛋白多肽类药物制剂的研究进展李盈(上海第一人民医院分院药剂科，上海，200082)摘要：目的提高蛋白多肽类药物体内普遍稳定性。方法通过蛋白多肽类给药系统的评价，对近年來国内外此类药物在剂型、体内外稳定性及生物利用度等方面的研究进展予以综述。结果相对于其他的给药途径，蛋白质多肽类药物的口服、经鼻、肺部给纱途径更具可行性和商业价值。结论利用制剂学方法可提高其生物利用度。关键词：蛋口多肽：口服吸收；经鼻给药；肺部给药；经皮吸收ProgressinproteinpolypeptidespreparationsYingLi(DepartmentofPharmacy,BranchCourtofSh

2、anghaiFirstPeople'sHospital,Shanghai200082)AbstractObjective:Toimprovethestabilityofproteinpolypeptidesinvivogenerally.Method：Evaluatedtheproteinpeptidedmgdeliverysystems,andreviewedthedrugsinvivostabilityandbioavailabilityresearchprogressathomeandabroadinrecentyears•Result:Relativetootherroutes

3、ofadministration,therouteofadministrationofproteinpeptidedrugsincludingoral,nasal,pulmonaryismorefeasibleandcommercialvalue.Conclusion:Thepharmaceuticsmethodscanimprovetheirbioavailability.Keywords:ProteinPeptide;Oralabsorption;NasalAdministration;PulmonaryDelivery;TransdcrmalAbsorption随着基因组学和蛋口

4、质组学的进展，蛋白多肽类药物町以通过DNA重组技术开发可川于临床的多肽、蛋口质、激素、疫苗及单克隆抗体等，发挥预防和治疗的作用。目前蛋口多肽类药物的主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针。该类药物在体内生物半衰期一般很短，并需长期反复注射用药，给患者带来痛苦和不便。为了克服注射给药的缺点，已先后开发了非注射途径给药系统，本文介绍如下。1口服给药正常情况下，人多数蛋白质多肽类药物很少或不能经胃肠道吸收。其原因主要有：(1)分子量大，脂溶性差，难以通过牛物膜屏障；(2)胃肠道小存在着人量肽水解酶和蛋口水解酶可降解多肽和蛋白质；(3)吸收后易被肝脏消除:(4)存在化学和构彖不稳定问题。冃前人们研究

5、的重点放在克服前两个障碍上⑴，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白陆降解两个方而，可通过以下几种方法进行。1.1化学修饰用修饰剂对蛋口多肽类药物进行化学修饰，可以改变它们的住物分配行为和溶解行为。冃前蛋白修饰剂以PEG类最为常用。从牛红细胞中获取的无棊质血红蛋白(Hb)是制备载氧型血液代用品的理想材料，通过PEG与Hb分了进行偶联nJ以增大Hb的分了量，冇效延长在血管内停留时间，显著降低肾脏排泄的速率⑵。研究结果表明，采川不同的方法对具进行PEG修饰后,Hb在人体内的半衰期可由(3.0±0.1)h增加至(15.0±2.3)h,(17.4±1.6)h,甚至(43.2±1.7)ho除此以

6、外，利用PEG修饰的方法还能降低牛Hb用于人体可能产生的免疫反应，提高使用安全性。Katre等⑶报道了PEG活性酯分子修饰的重组人IL-2(PEG2rhIL-2),其溶解度增加，血浆半衰期延长，在MethA肉瘤鼠体内的抗肿瘤活性也得到增强。作者简介:李盈(1985-),女，硕士，药师,主要研究方向：临床药学,电话021-56663031-2101,E-mail：lorrainely@163.com°收稿R期：2012-3-14接受口期：前休药物的应用在很大程度上拓宽了蛋口多肽药物的应用范围，但修饰剂呈现多种聚合，选择性不够高，修饰后的药物伽分布宽、活性低、稳定性有吋不够理想成为突出问题

7、。加之其结构复杂性和缺乏冇效合成工艺均成为瓶颈。所以其发展方向将可能为种类更好、选择性更佳、活性更高的修饰剂的制备或寻找，适宜修饰条件的探索等⑷。1.2加入吸收促进剂吸收促进剂是一类能可逆、特异或非特异增强药物胃肠道透过性的小分子化合物。作川机制为：①增加肽类和蛋口质类药物的溶解度；②抑制蛋口水解酶的降解作用；③吸收促进剂的阳离了与膜表面的阴离了结合，促进吸收，提高生物利用度；④通过扰乱膜上的磷脂层来降低膜的阻碍作用。理想的促进剂应可逆、特异地