多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展

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1、多肽、蛋白质类药物微粒制剂的研究进展【摘要】微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。【关键词】多肽蛋白质微粒制剂　　世界各国将生物技术药物研究作为一个重点，生物制药企业也日益全球化。随着生物技术的发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现，这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是多肽、蛋白质类药物还具有分子量大，在体内外的稳

2、定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得多肽、蛋白质类药物的临床应用大受限制。　　基于以上特点，多肽、蛋白质类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药，患者的依从性差。因此，研制开发多肽、蛋白质类药物新剂型和制剂新技术，增加药物的稳定性、膜透过性，增加其半衰期，使其更好地应用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。而将多肽、蛋白质类药物制成微粒系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部

3、位，从而达到长效缓释靶向目的。本文着重对国内外多肽、蛋白质类药物微粒制剂的最新研究进展及存在的主要问题进行介绍。　　1微球（microspheres）制剂　　微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。通常微球的粒径范围为1～250μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸钙石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以

4、聚乳酸和聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料包裹多肽、蛋白质类药物制成微球制剂成为研究热点，而且多肽、蛋白质类药物的微球制剂可以用于注射、口服、肺部、鼻腔、经皮吸收等多种给药途径。　　1.1注射给药　　注射给药是多肽、蛋白质类药物的传统给药途径。首次经FAD批准的多肽、蛋白质类药物微球制剂是醋酸亮丙瑞林的聚丙交酯乙交酯微球，此种微球供肌肉注射用于治疗前列腺癌，可以控制释放达30d之久，改变了普通注射剂需每天注射的传统，使用方便。此后，越来越多的多肽、蛋白质类药物被制成微球制剂。　　2003年Homa

5、youn［1］等利用复合乳技术制备了抗可卡因催化型单克隆抗体15A10的聚乳酸微球，给小鼠皮下注射本品后，这种微球制剂在体内释放可长达10d。2007年宋凤兰、杨帆等［2］采用age等［3］用吸附法制备了胰岛素聚氰基丙烯酸酯(PACA)微球，体外研究表明胰岛素吸附于聚合物表面后，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶对其的降解作用显著降低，微粒表现出良好的保护胰岛素活性的作用，作用时间延长。2005年石海涛等［4］制备多孔羟基磷灰石载胰岛素微球，再用pH6.0时溶解的聚丙烯酸树脂(EudragitL100)包衣，可

6、以达到缓释作用，还可以避免被胃及十二指肠中的酶所破坏，有望成功构建蛋白类药物口服缓释给药系统。利用合适的高分子材料还可以制成肠道定位释放制剂，2007年Ubaidulla等［5］制得胰岛素壳聚糖苯二甲酸微球，其载药量为62%，该制剂在酸性环境(pH2.0)下，几乎不释放胰岛素，而在碱性环境(pH7.4)下可以较快地释放胰岛素,主要原因是在酸性环境下，羧酸基团以分子的形式存在，水溶性差，而在碱性环境下是以离子的形式，亲水性强。　　1.3肺部给药　　人肺部的吸附表面积有140m2，血流量达5000mL/min，蛋

7、白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏首过效应，肺泡壁比毛细血管壁薄，通透性好。动物实验表明一些多肽、蛋白质类药物经肺部给药后生物利用度可达20%～50%。但某些多肽、蛋白质易被肺中蛋白酶降解，还有一些多肽在形成气溶胶微粒时会变性，哪一种多肽适合于经肺给药需逐例分析研究，同时选用合适的给药装置将药物输送至肺泡组织是肺部释药的关键。目前多肽、蛋白质类药物可以制成微球，再制成干粉吸入剂(DPI)进行肺部给药，可以达到缓释长效和降低不良反应的作用。2003年Surendrakumar等［6］将透明质酸(HA)和胰岛素

8、共同喷雾干燥制备了适宜肺部吸入的微球DPI(平均粒径1～4μm)，通过对雄性Beagle犬肺部给药后胰岛素水平和相应的血糖水平检测显示，含10%HA的胰岛素DPI处方比单一的胰岛素DPI处方体内平均保留时间和半衰期均延长，研究结果显示复合HA的胰岛素DPI肺部给药系统达到缓释作用是有一定前景的。　　1.4鼻腔给药　　鼻腔给药是多肽、蛋白质类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一。鼻腔部位存在丰富的