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1、1胆道肿瘤的化学治疗1.1化疗优于最佳支持治疗1996年Glimelius等⑶研究发现，与最佳支持治疗（BSC）比较，化疗可提高胰腺癌及BTC患者的牛活质量，改善生存期（OS）。该研究共入选了90例晚期胰腺癌（n=53）及BTC（n二37）患者。一般情况较差者化疗方案选用5-FU+亚叶酸（LV）方案;其余患者联合VP-160结果发现，与BSC组比较，化疗组0S显着延长（6月比2.5月,P<0.01）,并且生活质量评分（QoL）明显优于BSC组。亚组分析提示,化疗对BTC有一定的生存获益（6.5月比2・5月,P二0.1）。2010年,Sharma等［4］开展的随机II期临床研究,评价了改良
2、的吉西他滨联合奥沙利W（mGEMOX）方案治疗不可切除的胆囊癌患者疗效。收治81例患者，随机分为3组:A组,BSC组;B组,5-FU/LV组（FUFA）;C组,吉西他滨900mg/m2,奥沙利舘80mg/m2,第1天和第8天，每3周为1周期，最多6周期。结果显示,mGEMOX组冇效率（RR）明显高于B组和A组（30.8%比14.3%比0%,P<O.001）,并且0S和无进展生存期（PFS）也明显延长（0S:9.5月比4・6月比4・5月，P二0.039;PFS:8.5月比3.5月比2.8月,P<0・001）。提示mGEMOX化疗方案对不可切除的胆囊癌患者更为冇效。以上研究揭示晚期BT
3、C的治疗中，姑息化疗能够延长生存期，改善QoL,使患者受益。确定了化疗在晚期BTC屮的作用。但由于一肓•缺乏大型的随机对照III期临床试验,并未确定标准方案。随着药物研发，人们一直探索対BTC治疗更为有效的药物和组合。1.2II/III期临床研究1.2.1单组II期临床研究早年,5-FU或含5-FU的方案是BTC化疗的基础，但大部分是一些小型单组II期临床试验。5-FU+LV的有效率约为32%,OS为6月。5-FU联合顺钳有效率约为10犷40%,0S为9.5-11月，0S略微高于5-FU单药。而5-FU联合紫杉醇,VP-16和伊立替康均未优于5-FU单药［2］。卡培他滨是5-FU的类似物，与顺
4、钳联合治疗胆管癌的有效率为21%,胆囊癌为40%,中位生存期分别为9.1和12.4月［5］。近年来，吉西他滨（Gemcitabine,GEM）渐成为胆道肿瘤化疗的主要药物。单药吉西他滨治疗BTC有效率在10%~30%,OS为5-14月。一些小型II期临床研究均提示吉西他滨为主的联合方案更为冇效。主要包括吉西他滨联合钠类约物的方案，如顺钳（GEMCIS）、奥沙利钮（GEMOX）,有效率为27%~36%,中位生存期12.8-15.4月⑵。吉西他滨联合5-FU疗效不明显，而用卡培他滨替代5-FU（GEMCAP方案），疗效明显增加⑵。Knox等［6］应用该方案治疗了45例BTC患者，结果显示RR31%
5、、PFS为7刀、OS为14月。总体而言，以吉西他滨为主的联合方案因其疗效相对确切，不良反应可控,推荐为III期临床或与靶向药物联合的参考方案。1.2.2随机II期临床研究欧洲的EKOTC最早开展一项随机II期临床研究［7］，比较A组:大剂量5-FU（3g/m2,连用6周，休1周,7周重复），B组:5-FU（2g/m2,每周）/LV（500mg/m2,每周）+顺钳（50mg/m2,每2周;连用6周，休1周,7周重复）。虽然B组的RR较高（19%比7%）,OS有边缘优势（8月比5月），但III/IV度骨髓抑制及胃肠道毒性较大,限制了英应用。在英国的ABC-01研究中［8］,BTC患者被随机分为两组
6、:GEMCIS方案（顺钳25mg/m2和GEM1000mg/m2dl,c!8,3周重复）和吉西他滨单药（GEM1000mg/m2,dl,d8,dl5,4周重复）。入组86例患者，主要研究终点6月的PFS率分别为57.1%和47.7%,PFS分别为8月和4月。GEMC1S方案组显示了更好的RR（27.8%比22.6%）和肿瘤控制率（75%比58%）。基于II期研究结果,研究者随即扩大入组人数，启动了相同方案的III期随机临床研究（ABC-02研究，见下述）oU^Okusaka等［9］应用相同的入纽标准和治疗方案，治疗83例BTC患者。结果表明,GEMC1S纽与吉酋他滨单药纽比较,PFS从3.7刀
7、提高到5.8刀，中位生存期从7.7刀提高到11.2刀，验证了此方案同样适用于东方人种。这些随机临床试验皆对生存质最及毒性反应作了评估，为BTC患者安全冇效用药提供了保证，为III期临床试验奠定了基础。1.2.3汇总分析Eckel等［10］对112项研究小样木的II期临床结果进行了汇总分析，共包括2810例患者。结果表明,至肿瘤进展时间(TTP)与生存相关性高(r=0.73;P=0.000),而RR
