晚期非小细胞肺癌tkis治疗的关注与思考

《晚期非小细胞肺癌tkis治疗的关注与思考》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、晚期非小细胞肺癌TKIs治疗的关注与思考王哲海2014-08-27中国肿瘤时讯随着人们对驱动基因认识的不断深入，EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼取得令人瞩目成就，人们也逐渐开始对传统常规治疗策略进行更深地思考，包括如何优化TKIs的应用、EGFR突变状态与细胞毒化疗的关系等。一、小剂量TKIs的应用在冋顾性分析吉非替尼与卡钳紫杉醇治疗EGFR突变的NSCLC患者疗效的研究一—NEJ002中，根据在治疗过程中患者接受吉非替尼的剂量情况将患者分成两组:标准剂量组为口服250mgqd,未行减量直至进展；低剂量组为在疾病进展之前至少有一个时期减量应用

2、，两组分别为61例和53例，两组患者的临床特征及EGFR突变状态无显著差异。标准剂量组的中位时间为261天，其中9例由于毒性暂时性停止口服（中位6天,1-32天）,但再次应用时仍为口服250mgqd；低剂量组每天口服250mg吉非替尼的中位时间为74天，之后隔日口服250mg,中位时间为125天。结果显示：低剂量组有效率和肿瘤控制率分别为83%、98%,标准剂量组则分别为66%和82%,低剂量组有效率显著高于标准剂量组（P=O.005）。两组中位生存时间分别为32.7个月和25.3个月，低剂量组显著高于标准剂（P二0.049）o两组的PFS和1年PFS率无统计学差异。厄罗替

3、丿G的相关研究结果与之相似。每口口服250mg吉非替尼稳态血清浓度为0.5uM,而每日口服150mg厄罗替尼稳态血清浓度则超过了2.5PM。这说明,要达到对EGFR突变患者的有效血清浓度一一0.5UM,每天的厄罗替尼量约为25mgo对同样19外显子缺失的IICC827和PC-9细胞系进行体外细胞研究显示:250mg吉非替尼和25mg厄罗替尼血浆稳态浓度远远超过了两者对EGFR突变细胞的IC50浓度。其分别与250mg吉非替尼和25mg厄罗替尼孵育72小时,两者的抑制曲线也完全重叠。给予7例EGFR敏感突变的NSCL患者每天25mg厄罗替尼口服，其中5例达到影像学部分缓解，有

4、效率达71.5%,PFS达17个月。目前尚难以确定低剂量TKIs能否与目前应用的标准剂量具有类似的疗效，或者改变获得性耐药的过程和类型。故尚不能常规推荐低剂量应用TKIso但体外研究和冋顾性临床观察数据仍然为进一步确定EGFR突变患者应用TKIs的最佳剂量提供了研究理由。值得对EGFR突变的NSCLC患者进行前瞻性随机对比性研究，进一步明确低剂量TKIs与目前所应用的标准剂量的疗效与安全性，确定最佳应用剂量。二、大剂量TKIs的应用(-)安全性研究大剂量吉非替尼药代动力学、安全性和抗肿瘤效果的I期临床研究显示，每周1次口服1500mg者，吉非替尼的几何平均最大浓度(Cmax

5、)为0.34ug/ml,口服后0-24小吋曲线下血浆浓度(AUC0-24)为5・41ugh/ml；每周1次口服2000mg者,Cmax和AUC0-24增高3.6倍,分别达到1.21ug/ml和19.4ugh/mlo每周2次用药者，首次用药后Cnrnx和AUC0-24与每周1次用药组基本类似，只是略有升高。剂量2500mg和3000mg,Cmax和AUC0-24仍保持在3-5倍未能显示出与剂量升高具有显著的一致性。因此研究提前终止，未能获得最大耐受剂量(MTD),每周2次口服2000mg做为此研究的最大剂量。所有剂量组的耐受性均良好，不良反应谱与口服250mg—致。(二)改善

6、肿瘤血管结构和功能动物模型研究显示，分别给小鼠单药紫杉醇、单药吉卄•替尼以及紫杉醇联合吉卄•替尼治疗。与紫杉醇联合应用时，吉非替尼采用两种方式应用：大剂量组，即连续2天250mg/kg,在紫杉醇前应用；每天口服组，即每天吉非替尼剂量为60mg/kgo单药吉非替尼组每天口服150mg/kgo紫杉醇在所有治疗组均相同。结果发现在紫杉醇Z前应用大剂量吉非替尼可显著增强紫杉醇的抗肿瘤效果，但若在紫杉醇Z后应用则无明显增效作用。同时发现，联合大剂量组产生了一过性但显著的内皮细胞转移常数下降，并迅速岀现一过性肿瘤血浆容积分数的增加。血流灌注分析显示，在鼠皮下生长的BT-474肿瘤血管灌

7、注很差，而吉非替尼治疗后肿瘤血管结构改善，血流灌注屮度提高，从而使得肿瘤微环境在一定程度上得到正常化，有利于细胞毒药物的治疗。(三)大剂量TKI与细胞毒药物疗效的关系将EGFR为野生型的BT-474人乳腺癌细胞异种移植到裸鼠建立动物模型，观察吉非替尼与紫杉醇不同的联合应用顺序对肿瘤抑制程度的影响。结果发现与紫杉醇联合应用时，间断性应用吉非替尼比持续性应用具有明显的优势性。先应用2天吉非替尼Z后再应用紫杉醇，肿瘤体积缩小86%；与紫杉醇同步应用体积则仅缩小39%。多曲紫杉醇与厄洛替尼联合应用时的抗肿瘤效果同样存在明显