生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则-美国

《生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则-美国》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、生殖与发育毒性•研究结果综合评价相关性指导原则GuidaneeforIndustryReproductiveandDevelopmentalToxicities-IntegratingStudyResultstoAssessConcerns美国FDA的CDER于2011年9月颁布I.前言木指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时，与药物或生物制品暴薦相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法。木指导原则用于NDA和生物制品许可申请（BLA）。此处的建议也可冇助于保证CDER审评人员之.间对生殖与发育毒性资料审评的

2、•致性。木指导原则（1）未对说明书或毒性信息在产品标准小所放位置给予详细建议（关于说明书的信息参见RCFR201.57）；或（2）未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。FDA指导原则文件（包括木指导氐则）不属于法律强制性要求，而只是阐述了本机构对某主题的目前看法，只能认为是-•种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。本机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是要求。II•背景此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进彳亍评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑：

3、生殖毒性；一般毒性；毒代和药代信息，包括吸收、分布、代谢和排泄资料。当出现每性结果且重点评估约物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能件时，采用本方法。本方法包括当未进行研究时或当耒在相关的模型系统或合适的剂杲范围下进行研究时的计算法。此处所描述的基木原则（即对可获得资料的综合分析）将代表性地与药物和生物制品相关，址然冇些方面可能不适用于生物制品，I扑于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料（如，种属间致性、剂量反应关系、代谢、相对是露倍数（动物：人）＞25）。对于某些肿瘤药物（如细胞毒类），木指导原则的某些方而可能并不适用，因

4、为患者可能给予绘人耐受量（MTD）。注释：用于评价一个药物升高人类发育或牛殖不良结果风险的潜在性时可获得的临床信息，应进行单独评价，而且，在最终确定时，可代替任何非临床试验结果。A.综合分析和评价所需要的资料当确定对于综合分析和评价需耍何种非临床研究资料时，对完整的一套预期的常规毒性、生殖和发有毒性、药代动力学研究资料进行首先评价是很重耍的2。评价应包括,对商物在和关动物种屈上引起阳性结果的能力进行评估（如，所用的剂量是否足够高，足以产生某种类型的毒性）。评价还应比较人和动物的药效结果、人和动物的代谢和处趕、人和动物的药理学和毒性结果，

5、以及与预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露。可获得的莓理学资料的类型和范围可能是不同的，这取决于该产品的生物学作用、研究该化合物可用的试验系统和莫他因素。在某些情况下，资料将不包括所有想耍的常规靠性、生殖/发育毒性和药代动力学资料。但是，应尽可能根据本指导原则中所述的科学原理和考虑，对产品进行评估（见III部分）。B.生殖与发育毒性评估的类型当一个或多个特开性的终点指标出现改变时，显示有主殖或发育毒性。根据本文的H的，分为两大类毒性・生殖毒性和发育毒性，而且，在该两大类屮，总共分为八种结果（参见词汇）。生殖毒性种类包括■雄性生

6、育力•雌性生育力•分娩•哺乳发育毒性种类包括•死亡-形态异常（结构畸形）■生长发育改变•功能性损伤对于某一特定药物，应对反映全部范围的潜在的生殖与发育作用的指标进行常规评价（对于标准指标，参见ICHS5（R2））。生殖或发冇毒性的阳性信号，无论是在有效的生殖/发冇或是其他相关的非临床研究出现的，均应进行评价以评估人类生荊或发育风险提高的可能性。1.生殖毒性生殖毒性是指叮影响成熟雌雄两性別的生育能力的结构和功能性的改变。生殖毒性包摇对雄性生育力和雌性生育力、分娩和哺乳的影响。•雄性生育力雄性生育力毒性包挤生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的

7、内分泌规律改变、箱子数量减少、楷子活力或形态学改变、交配行为异常、交配能力改变、内分泌功能改变，或生冇力全面降低。•雌性生育力雌性生冇力毒性包括生荊器官损害、生荊细胞成熟和释放的内分泌规律改变、交配行为异常、交配能力改变，或生冇力全面降低。雌性动物生冇力的降低可通过生冇指数、胚胎着床点数目、交配时间或生冇时间來代表性地检测岀。吩娩反映动物分娩毒性包扌舌分娩异常或困难（难产）和分娩起始或持续时间的改变。分娩持续时间的改变通常以平均每胎帮耗时或分娩总时间来报告。•哺乳约物可能改变哺乳母体的哺乳过程（如乳汁质量或数量），或者可改变母鼠的哺乳行

8、为。2•发育毒性发育毒性是指由于受粘之前、岀生前过程中或岀生后直至性成熟的灵露对发冇中的机体产生的不良作川。发育毒性的四个主要表现为：■死亡-形态形成异常（结构畸形）■生长发育异常-功能性损伤•死亡发育毒性