遗传修饰动物模型

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1、第十三章遗传修饰动物模型8/24/20211第一节转基因动物的概念及其发展简史转基因动物(transgenicanimal)：是指基因组中整合有外源基因、外源基因能够表达并按孟德尔定律遗传的一类动物。转基因(transgene)：将外源基因整合入动物基因组中的操作。嵌合体动物(chimera)：部分组织中整合有外源基因的动物。8/24/20212第一节转基因动物的概念及其发展简史转基因的三个层次：细菌转基因离体真核细胞转基因生物转基因8/24/20213第一节转基因动物的概念及其发展简史人类疾病动物模型(Animalm

2、odelsofhumandiseases)是指在医学研究中，在动物身上建立，或形成类似人类疾病动物。通过动物模型直接，或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上开创和改进、优化疾病的治疗。8/24/20214第一节转基因动物的概念及其发展简史转基因技术是在基因工程和胚胎工程的基础上发展起来的1961年，Tarkowski等将小鼠卵裂期不同品系的胚胎细胞融合后，形成了嵌合体小鼠；1974年，Jaenisch和Mintz将SV40DNA注射入小鼠囊胚中，在小鼠的体细胞检测到病毒DNA序列；1980年，Gordon首

3、次将重组的DNA注射到小鼠体细胞中；8/24/20215第一节转基因动物的概念及其发展简史1982年，Palmiter将金属巯基(MTI)基因启动子控制的大鼠生长激素基因转入侏儒小鼠的受精卵，得到的7只转基因鼠中，有6只生长明显加快，体重远大于正常对照，被称为“超级小鼠”(Supermice)。82年以后，转基因技术得到了大力的推广和研究，至今已制备出小鼠、大鼠、鸡、兔、猪、羊、鱼等转基因品系。8/24/202161、第一例嵌合体小鼠1974年最早把猿猴病毒40(SV40)注入小鼠囊胚腔中得到部分组织中含有SV40DN

4、A的嵌合体小鼠。但无任何表型改变。2、第一个转基因小鼠系1976年建立了世界上第一个转基因小鼠系，这些小鼠基因组中插人了莫氏白血病病毒基因。他们是运用反转录病毒与小鼠卵裂球共培养把外源DNA插入到小鼠的基因组中。3、第一例显微注射法产生转基因小鼠1980年，Gordn等把SV40DNA显微注射到小鼠受精卵的原核中，获得了两只转基因小鼠，创建了显微注射转基因方法。8/24/202174、“超级鼠”1982年，Palmiter和Brinster用此方法把大鼠的生长激素基因导入小鼠受精卵，获得了成年体重是对照组小鼠2倍的“超

5、级鼠”，首先证明外源基因可在受体中表达，并且表达产物具有生物活性。5、转基因家畜的产生转基因家兔、绵羊和猪(Hammer等，1985)、牛(Bondioli等，1988)和山羊(Ebert等，1991)等相继出世。8/24/202188/24/202198/24/2021106、利用转基因生产重组蛋白1987年，Simons等在转基因小鼠的乳汁中得到绵羊的β-球蛋白，1988年，该研究小组又从转基因绵羊的乳汁中得到了α-抗胰蛋白酶。目前，已有数十种蛋白实现了转基因生产。7、转YAC的转基因小鼠近10年内，陆续出现用全长

6、酵母人工染色体（YAC）DNA来产生转基因小鼠。8/24/202111东北农业大学－国内首例绿色荧光蛋白“转基因”克隆猪绿色荧光蛋白－猪胎儿成纤维细胞－克隆8/24/2021121987年，世界上第一只商业化转基因绵羊在英国著名的罗斯林研究所诞生。转基因母羊的乳汁中可以分泌α-抗胰蛋白酶。8/24/2021132010年，FDA批准转基因鲑鱼8/24/202114转基因动物的意义：基因的整体功能的阐明只有在活体内通过整体动物的研究才能达到；转基因动物是生物医学研究、新药开发、毒理学、安全性评价的重要工具。转基因动物用途

7、：（l）疾病型转基因动物；（2）利用转基因动物制药；（3）动物改良型；（4）基础生物学研究第一节转基因动物的概念及其发展简史8/24/202115（l）疾病型转基因动物替代：避免了人体实验造成的风险和伦理问题。潜伏期长，病程长和发病率低的疾病可控：品系，感染病原体实验环境方便：样品收集结果分析容易（统计）；人畜共患病比较，研究疾病机理8/24/202116（2）利用转基因动物制药：生物反应器重组蛋白药物欧洲医药评价署人用医药产品委员会2006年6月2日首次批准了用转基因山羊奶研制而成的抗血栓药物Atryn（抗凝血酶）上

8、市目前世界上还有利用转基因绵羊、牛和兔乳腺生物反应器生产的人α-抗胰蛋白酶（抗蛋白酶缺乏性肺气肿药物）、重组组织血纤维蛋白溶酶原激活剂（抗栓药）和人C1抑制剂（治疗血管神经性水肿的药物）等重组蛋白药物也已经完成或进入临床Ⅲ期试验，特别是治疗性抗体药物，发展潜力更大。8/24/202117目前已在下列动物的乳汁中生产出一些人类蛋白质