罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成文献综述

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1、文献综述罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成摘要罗匹尼罗，化学名是4-【2-(二丙胺基)乙基】-1，3-二氢吲哚-2-酮，在1996年9月在英国首次上市，由英国Smithkline—Beecham制药公司开发的早期帕金森症治疗药物。它是一种选择性、强效的非麦角碱类多巴胺D2受体激动药，可直接刺激纹状体多巴胺受体，从而改善运动僵直、徐缓和震颤以及患者日常生活能力及抑郁情绪，也可减轻患者因长期使用左旋多巴而产生的并发症，且剂量小，耐受性，好另对不安腿综合征也有很好的疗效【1】。。关键词期帕金森

2、罗匹尼罗2-甲基-3-硝基苯乙酸中间体合成帕金斯病是一种慢性进行神经变性疾病，患者逐渐丧失随意能力【2】，起主要病理异常时黑质中多巴胺能神经元的丧失伴有Lewy小体的存在【3】。60年代末，左旋多巴已成为代替疗法的主要药物，但大多数患者在治疗一段时间后会出现“开关现象”甚至动作困难和精神改变【4】，即L-Dopa会使神经元变性速度加快，多巴胺逆转增多【5】。因次，治疗PD需要更为理想而具有神经保护的药物来取代L-Dopa。目前，一般认为治疗帕金森病要做到对症用药，控制用量，治疗方案要个体化；力争以

3、最小剂量取得最佳效果，做到“小剂量开始、缓慢递增，细水长流、不求全效”；长期坚持服药以改善症状；权衡利弊，联合用药。随着对PD研究的不断深入，越来越多的证据表明，多巴药物的益处是补充多巴，改善I临床症状，其弊处是代谢产物(如6一羟基多巴)等参与了细胞内毒性反应，可能会加速病程的进展。随着对PD发病机制的不断探索，越来越多的药物用于PD不同发病阶段的临床治疗。【6】罗匹尼罗是一种像多巴胺的多巴胺激动剂，和第一代多巴胺激动剂不相同的是没有麦角林的结构。罗匹尼罗的非麦角林结构可以解释其与多巴胺D2受体有

4、较强的结合力。现综述去药效学、药代动力学、临床应用及不良反应。罗匹尼罗作为PD治疗的辅助用药时，由于病程的进展及L-Dopa的长期使用，最常见的不良反应是动作困难，其发生率增高可能是用药方案欠妥，如在调整剂量时，调整罗匹尼罗的用量而不减少L-Dopa的剂量，同样会引起过强的多巴胺能刺激作用。本品用作辅助治疗时，恶心和嗜睡的发生率相当与单一治疗时的1/2.超过安慰剂的不良反应有幻觉和精神错乱，但因此而停药者罕见。【7】以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料合成【8-11】最早的合成路线是由Gallaghe

5、r等提出，是以2一甲基一3一硝基苯甲酸为原料，利用硼烷氢化反应，加SOClz制得酰氯，腈化，水解得到2一甲基一3一硝基苯乙酸，然后再制得酰胺，加氢还原，缩合，氧化水解，最后加氢还原，成盐得到盐酸罗匹尼罗，合成路线见下图一。2-甲基-3-硝基苯乙酸是该药的重要中间体，结合国内原料供应状况，其合成方法有很多。以3一溴乙基苯胺为原料合成。Wen等【12】提出以3一溴乙基苯胺为原料，经过成环、氧化、取代、还原得到盐酸罗匹尼罗，其合成路线如图二所示。图二1、以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化、

6、氰代、【8】水解等7步反应制备2-甲基-3-硝基-苯乙酸。见图三。CH3CH3HNO3H2SO4NO2CH3CH3NO2CH3C(OCH2CH3)3ONO2CH3CHONO2CH3CH2OHNO2CH3CH2ClNO2CH3CH2CNNO2CH3CH2COOH图三2、2-甲基-3-硝基苯甲醛为原料，经与苯甲酰甘氨酸微波反应，得到4-(2-甲基-3-硝基苯甲撑基)-2-苯基-5(4H)-曝唑酮(B)，再经过氧化氢氧化2步反应制得目标化合物。【9】见图四。图四3、以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，经过

7、还原，卤代，取代，水解四步反应制得目标产物。【10】见图五。图五我根据以上3个合成路线方法，以及实验室的原料为前提，制定了新的合成路线。以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，经过缩合，还原，溴代，取代，水解五步反应制得目标产物。见图六。图六实验采用廉价的2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，成功地合成了目标产品2-甲基-3-硝基苯乙酸。第四步采用氰化钠代替文献的氰化钾，使用量有所减低，可以减低成本，但要注意氰化物属于剧毒物品，使用时要特别小心!参考文献[1]DemarinisRM,HiebleJP．Dopa

8、minereceptoragonists[J]．DrugsofFuture，1998，14(8)：781．[2]BlandiniF.,GreenamyreJ.T.Protectiveandsymptomaticstrategiesfortherapyofparkinson'sdisease[J].DrugsToday,1999,35(6):473-478.[3]CalneDB.TreatmentofParkinson'sdisease[J].NEngljMed,1993,329:1