醛固酮拮抗剂在急性心肌梗死的应用.doc

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1、醛固酮拮抗剂在急性心肌梗塞后的应用摘要：近年来通过对醛固酮对心血管系统损害作用的机理研究的深入和醛固酮拮抗剂临床试验结果的公布，醛固酮拮抗剂在心血管疾病治疗的作用日益得到重视，本文就醛固酮拮抗剂在急性心肌梗死后的应用和相关机制做一综述。关键词：醛固酮醛固酮拮抗剂急性心肌梗死早期观点认为，心衰发生后肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活是心衰进一步加重的重要因素，阻断RASS系统的过度激活，减少血管紧张素和醛固酮的合成和释放，可以减轻心脏负荷，改善心室重构，延缓心衰发展，降低心衰死亡率。但研究

2、发现，尽管联合应用了血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂也不能长期抑制有效降低体内醛固酮水平，出现醛固酮逃逸现象[1]。进一步的研究表明，除RAAS系统外，心衰患者还存在非RAAS依赖的醛固酮激活系统，主要原因为高血钾和低血钠。另外，促肾上腺皮质激素，糖皮质激素，儿茶酚胺,抗利尿激素均能影响醛固酮的分泌[2]。急性心肌梗塞后，患者交感神经兴奋性升高，心脏输出量下降，RAAS系统激活，导致心力衰竭、心律失常、患者死亡率上升。有研究指出，有效的醛固酮拮抗剂治疗能改善患者的生存率[3]

3、。因此中华医学会2010年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[4]，2011《ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTACS)指南》[5]和2013《ACC/AHA急性ST段抬高心肌梗死治疗指南》[6]中，对于急性心肌梗死后LVEF≤40%,并有心衰症状或者糖尿病，而且正在接受β受体阻断剂和ACEI药物治疗的无禁忌证的STEMI患者应用醛固酮拮抗剂推荐类别为Ⅰ级。1.醛固酮的合成和分泌早期的观点认为肾上腺皮质球状带酮合成和分泌的唯一场所，20世纪80年代，研究发现醛固酮能在肾上腺以

4、外的组织（脑、肾、血管等）。1998年Silvestre等证实心脏局部合成醛固酮，提示心血管系统存在独立的肾素-血管-醛固酮系统。同时该实验还显示醛固酮在心脏组织胞浆中的浓度较血浆明显增高，其水平受血钠、钾及血管紧张素Ⅱ的影响。急性心肌梗死后交感神经系统激活，儿茶酚胺大量释放，肾小球动脉收缩，肾血流减少，同时由于心肌坏死后心输出量下降，有效循环血量下降，肾血流量进一步下降，激活RAAS系统，导致醛固酮分泌和合成过度增加，引起水钠潴留，加重心脏负荷，并可能引起电解质紊乱（低钾、低镁），导致恶性心律失常

5、发生。2.醛固酮对心血管系统的损害2.1诱导炎症反应有研究在小鼠实验中发现高醛固酮水平可以通过炎症反应诱导心肌病变。其主要通过心肌表达和上调的的炎症反应，包括环氧化酶-2、单核细胞趋化蛋白-1、骨桥蛋白的作用诱导心肌细胞及冠状动脉的炎症反应，从而导致冠状动脉病变，心肌肥厚，心肌纤维化、心肌缺血、坏死等一系列病理生理改变。2.2心室重构和心肌纤维化越来越多的研究表明醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的收缩和舒张功能产生不利影响。此外，除此之外，醛固酮还可经丝裂原激活蛋白激酶

6、和盐皮质激素受体上调心肌细胞结缔组织生长因子表达，从而参与心肌纤维化。醛固酮还能上调心室肌成纤维细胞内皮素受体，诱导基质金属蛋白酶活性增加和刺激活性氧族产生，并经Janus激酶2依赖通路上调血管紧张素转化酶基因表达多种途径参与心肌纤维化。血浆醛固酮还可作用于血管紧张素Ⅱ受体，使血管紧张素Ⅱ效应增强，激活i磷酸肌醇途径，促进c—fos、c-jun原癌基因表达，胶原生成增多，导致心肌纤维化和心室重构，进一步促进心衰的恶化。2.3血管重塑对用醛固酮喂养的载脂蛋白E缺陷小鼠的研究发现，醛固酮能促进巨噬细胞的

7、氧化应激和动脉粥样硬化病变的发展。另有研究证实醛固酮通过激活盐皮质激素受体，可导致血管重塑及靶器官损害。2.4诱发心律失常有研究表明，转基因小鼠过度表达盐皮质激素受体，使心肌动作电位延长，致命性心律失常发生率明显增加，这与Ito电流下调和Ica电流上调有关。新近的研究表明，醛固酮可能通过诱导心肌纤维化，心肌肥厚，增加L型Ca2+内流，上调L型Ca2+通道和延长动作电位时程这些机制导致心脏出现心律失常。醛固酮受体拮抗剂在心肌梗死后的作用机制醛固酮受体拮抗剂除了利尿作用外，同时可减轻心肌间质纤维化，改善

8、心肌顺应性；减少胶原沉积和钾、镁的丢失，降低室内传导异常的发生率，改进心室传导的同步性，减少心律失常的发生。有研究发现醛固酮拮抗剂可减少心肌细胞内低钾的发生，降低儿茶酚胺诱导的室性心律失常发生率；同时可减少心肌细胞对去甲肾上腺素的摄取，提高副交感神经的活性，降低循环系统中儿茶酚胺的浓度，缩短QT间期离散度，改善心率变异性。醛固酮受体拮抗剂相关临床试验研究1999年进行的RALES试验，是第一项评估心力衰竭患者应用醛固酮拮抗剂后死亡率和病死率的临床研究。共入选了1663