盐酸克林霉素合成工艺说明书.doc

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1、克林霉素的合成工艺设计设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二）组员：徐文涛王严磊吕功勋彭峰彭颖张盟专业班级：制药10-2班指导老师：姚日升、王淮老师设计时间：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工艺说明书0前言0.1克林霉素简介抗生素类药物。为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。其结构式为通用名称：克林霉素英文名称：Clindamycin英文别名：ChlorodeoxylincomycinHydrochloride、Cleocin、

2、ClindamycinHydrochloride汉语拼音：KelinmeisuLinsuanzhiZhusheye中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素CASNO.18323-44-9EINECS242-209-1分子式C18H33CLN2O5S分子量424.98适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、克林霉素氯化钠注射液化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系

3、统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.1工艺概述任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为：Vilsmeier试剂合成氯化/醇合成盐首先DMF和三光气反应合成Vilsmeier试剂，然

4、后将得到的Vilsmeier试剂与林可霉素、1，2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。2工艺设计其工艺流程框图如下：3物料3.1恒算基本过程资料查得实验具体步骤如下：将1，2－二氯乙烷（100mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250ml）中，在0～5℃下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1，2－二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反应0.5h，在0～5℃下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应2h。用2h自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以3～4h时间范围内到60℃进行回流反应，保温反应10h，反应液呈深黄色，TLC检测至反应中原料点消失

5、。将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下，在20℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液（400mL）直到pH=10．5～11．0。在室温下继续水解2h，然后用稀盐酸缓慢调到pH=7～8过夜。降温到10℃以下，用稀盐酸调到pH=0．5～1．0，静置分层，留住水层(上层)，二氯乙烷层(下层)用pH=1的酸水（100mL）分别萃取2遍，合并3次的水层。加入二氯乙烷（200ml），用液体烧碱的水溶液（400mL）调pH=10～11，静止2h。上层(水层)用二氯乙烷（50mL+50mL）萃取分层。合并3次二氯乙烷层，加入纯化水（200ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性

6、。加无水硫酸钠（10克）干燥澄清，过滤，50℃下用活性炭（3克）脱色30min，过滤，在70℃和－0．09～－0．1MPa条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘稠状油状物，得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯（100mL）溶解，60℃下用活性炭（3g）脱色0．5h，加入无水乙醇（150mL），滤液加浓盐酸调pH=1以下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用乙酸乙酯（70mL）洗白，并在60℃下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素用0．7倍的水溶解醇化物，再2倍量的丙酮50℃下加热溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置过夜，析出白色结晶。抽滤，50℃真空干燥，得到盐酸克林霉素产品

7、。在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产100t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素400。设：资料上的90%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：步骤投料过滤结晶反应釜浓缩挥发性干燥水收集损耗/%0.10．51.00.20.1100.21.0在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次