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1、第22卷第3期聊城大学学报(自然科学版)Vol.22No.32009年9月JournalofLiaochengUniversity(Nat.Sci.)Sep.20093抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展1)2)闫华超李林尉(1)2)聊城大学生命科学学院,山东聊城52059;聊城大学化学化工学院,山东聊城252059)摘要综述了近年来抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡作用机制的研究进展.抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制主要有:阻滞肿瘤细胞增殖周期、影响细胞凋亡信号的转导途径、调控癌基因和抑癌基因的表达、降低端粒酶的活性、
2、激活活性氧途径、线粒体途径及调节细胞内pH诱导凋亡等.关键词抗肿瘤药物,肿瘤细胞,细胞凋亡中图分类号R730253文献标识码文章编号167226634(2009)03200422060引言抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究是生命科学研究的重大综合课题.1965年发育生物学家Lockshin和Willianms首先提出了PCD(ProgrammedCellDeath,程序化细胞死亡)一词,用于描述蛾幼[1]虫的生理性死亡.1972年Kerr等从形态学的角度描述细胞的生理死亡,并将这种细胞死亡形象化命名为细胞凋亡(apop
3、tosis),言之秋天树木落叶之意.细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下,遵循自身的程序,自己结束其生命的过程,是普遍存在于多细胞生物体内的一种自发、主动的细胞死亡过程,是生物体维持细胞数量相对稳定的固有机制.这一机制若有障碍或发生异常,就有可能引发肿瘤或其他病变.目前大多数人认为,肿瘤是一种细胞凋亡过少而增殖过多的疾病,若能抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡,[2]肿瘤细胞就有可能停止生长.细胞凋亡这一引人入胜概念的提出,为细胞生物学、分子生物学及众多学[3]科对生命体系相关课题的整合研究展示了广阔的前景.1992年英国
4、科学家HickmanJA等首次提出诱导肿瘤细胞凋亡可作为肿瘤治疗研究中的主要目标和手段以来,治疗性细胞凋亡干预作为一种发展中的疾病治疗手段,到20世纪末已逐渐成为国内外肿瘤治疗研究的一个热点.目前,抗肿瘤药物产品已发展形成为抗代谢药物、天然植物类、烷化剂类、抗生素类、激素类、调节免疫功能类、铂类及其他等7大类,160多个品种.抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制研究成果的理论及其发展不仅可为肿瘤治疗方法、手段提供依据和指导,同时亦可为抗肿瘤药物的设计、研制、筛选、生产和开发开辟新的途径.1抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制近
5、年来的研究成果表明,抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制主要有以下几个方面.1.1阻滞肿瘤细胞的增殖周期细胞增殖周期可分为DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)及有丝分裂期(M期)四个期.在细胞分裂后进入G1期前存在一个相对静止期(G0期),此期是决定细胞继续进行3收稿日期:2008204226基金项目:国家自然科学基金资助项目(20773059;20543004);山东省教育厅项目(J08LE02)通讯作者:李林尉,E2mail:lilinwei@lcu.edu.cn.第3期闫华超等:
6、抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展43分裂或发生分化的重要阶段.细胞周期调控异常是肿瘤发生的一个重要原因,细胞周期调控既影响其分裂增殖又可诱发其凋亡.应用生物抗癌制剂干扰癌细胞生长、代谢、增殖等过程,最终引发癌细胞发生自灭,[4]通常称之为“凋亡诱导”作用,这一方法已成为治疗癌症的新途径.研究表明,许多天然药物的有效成份能够作用于细胞周期的某一环节,从而使细胞增殖周期受阻,诱[5][6]导其发生凋亡.褐藻多糖硫酸酯对各种癌均有较强的抑制作用,其抑癌机制是能够阻滞细胞G1期向S期的进程,形成G1期阻滞,造成G1期细胞
7、堆积阻滞并阻断细胞的DNA合成和复制,起到抑制癌细胞[7]增殖的作用,从而影响细胞的代谢与功能,导致细胞凋亡.Li等报道小檗碱可以在不影响CyclinBmR2NA表达的情况下,抑制CyclinB蛋白活性,使CDC2激酶活性降低,细胞进入有丝分裂受阻,停留在G0期.而使细胞增殖周期受阻,诱导其发生凋亡.据报道去甲斑蝥素(NCTD)可作用于细胞周期的不同环节,使细胞增殖受阻,诱导细胞凋亡.孙震晓、[8]闫华超等用NCTD诱导人白血病细胞K562的研究证实,细胞凋亡与细胞G2/M期阻滞相关,细胞凋亡大部分发生在细胞周期的M期,
8、也有少量发生在间期,且为多点启动.研究还发现,52氟尿嘧啶(52FU)及[9]替加氟能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成,主要作用于S期,是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物.[10]紫衫醇及其类似物有诱导和促进微管蛋白的聚合以及抑制微管的解聚,终止细胞有丝分裂的作用.[11]Huwe等认为靛玉红类衍生物对细胞周期蛋白和
