遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展.pdf

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1、．332．中华中西医杂志chineseJoumal0fTradili0nalwesternMeine生箜鲞第羔期·综述·遗传性非息肉性结直肠癌诊疗进展魏振【中图分类号】R735．34【文献标识码】A【文章编号】l606—81o6(2009)05—0332—04遗传性结直肠癌在所有结直肠癌患者中大约占结肠腺瘤，并且发现年龄提前，腺瘤多位于近侧结肠5％～1O％，其中遗传性非息肉性结直肠癌(heredi-且较大，多为绒毛状或伴有高度不典型增生等癌前tarynonpo1vp0siscol0rectalcancer，HNPCC)也称病变表现，而结肠腺瘤恶变

2、是HNPcc家族患者Lvnch综合征，是最常见的一种遗传性结直肠癌综患结肠癌的主要途径。在所有结直肠癌患者中约合征，约占全部结直肠癌的1％～5％。HNPCC在l％～5％的患者可以检测到MMR基因缺陷。我国并未引起足够的重视，常常漏诊。随着科学技MMR基因是生物进化过程中的保守基因，具有修复术的进步以及分子遗传学的快速发展，我国的结直DNA碱基错配、增强DNA复制忠实性，维持基因组肠癌专家们也开始注意到HNPCc，正确认识稳定性，降低自发性突变的功能J。但是目前认为HNPcc的发病特点、遗传学特征以及临床治疗方法单独MMR缺陷不足以引起肿瘤，因为这

3、种缺陷主对有效防治结直肠癌有十分重要的意义。在发现和要通过两条途径促进肿瘤的发生与发展：一个为增处理结直肠癌患者的同时，应该想到如何鉴别散发加癌基因和抑癌基因的突变率，另一个是某些决定性结直肠癌和HNPCC，因为此病的临床表现及处理性基因如TGF—BⅡ型受体基因，在MMR缺陷时容与一般的大肠癌有所不同，而且有利于发现患者家易出现复制错误。TGF—Ⅱ型受体基因突变在肿族中的现症患者和即将发生的患者及时采取积极瘤的发生发展中是关键的一步。现将与HNPCC相的防治措施，降低结直肠癌的发病率。关的MMR基因简介如下。(1)hMsH2是第一个被1病因及发病

4、机制分离的人类MMR基因，它位于人类染色体2p21—HNPCC在西方国家报道较多，据文献统计，约22，其基因组DNA全长约73kb(不包括启动子)，含占结直肠癌的O．3％～5．8％⋯，国内有关HNPCC16个外显子。cDNA全长3111bp，含有2727bp的开的报道较少，约占同期收治结直肠癌的2．4％。综放阅读框架(ORF)，翻译后编码一种由909个氨基合世界各地报道，HNPcc约占所有结直肠癌的1％酸组成的蛋白质J。目前已检测到hMSH2的突变～5％。目前认为HNPcc的产生和多种因素所为MMR中最易检测的突变，其突变检出率为2l％导致的错配

5、修复基因(mismatchmatchrepairgenes，一54％。这种突变主要为单碱基的改变和由于碱基MMR)基因突变有关。由于HNPCC家族的前几代的缺失和插入引起的移码突变，导致下游提前出现人患胃癌较多，而胃癌的发生被认为是与饮食习惯终止密码，而使蛋白截断或功能缺失。hMSH2的突关系最密切的恶性肿瘤，所以有人认为：HNPCC和变主要位于其后面的外显子上。(2)hMLHl位于饮食习惯关系最为密切。MMR基因突变使得MMR3p2l一23，其基因组DNA全长约58kb(不包括启动蛋白表达缺失并造成了DNA重复序列(也称微卫子)，含19个外显子

6、。cDNA有2268bp的开放阅读星位点，micmsatellitessite)的修复错误，从而导致患框架，编码蛋白含756个氨基酸。hMLH1的突变者DNA出现微卫星不稳定(micmsatellitesinstab是研究的又一个热点，主要为错义突变和碱基的缺ty，MSI)，MSI是HNPCC的基因标志。文献报道失或插入造成的移码突变及杂合性缺失，导致hM—含有MMR基因突变的患者较未突变者更容易发生LH1蛋白的改变而使肿瘤发生。(3)Gupla等认为，hMLH6或hMSH3的突变仅导致MMR基因的部作者单位：30l600天津，天津市静海县医院外

7、二科分缺失。他们发现新的hMSH2的错义突变可导致中华中西医杂志chineseJoumal0fTra出tional&westemMe小cine20o9年第1O卷第5期hMSH2一hMLH6、hMSH2一hMSH3依赖的MMR失1991年HNPCC国际合作组织(Intemati0nalc0llab0一活。提示了部分hMLH6的突变造成的肿瘤易感性rativeGmupOnHNPCC，ICGHNPCc)建立的Amste卜与hMSH2相似。K0ladner等¨。。认为，hMLH6突变dam标准I，即时符合以下6条可诊断为HNPcc：的发生较晚，在有家族史

8、但不符合Amsterdam标准(1)家族中至少有3例或3例以上的大肠癌病人。的大肠癌中起作用。(4)wang等¨¨报道，hPMs1(2)