线粒体功能损伤与胰岛素抵抗

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1、中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2012Nov；28(11)：1481～6·1481·网络出版时间：2012—10—2916：58网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detailf34．1086．R．20121029．1658．001．html◇讲座与综述◇线粒体功能损伤与胰岛素抵抗时丽丽，张莉，谭初兵，徐为人，杜冠华(1．天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193；2．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所国家药物筛选中心，北京100

2、050)doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2012．11．001密切的关系，并认为线粒体功能损伤是诱发IR的主要机制文献标志码：A文章编号：1001—1978(2012)11—1481—06之一，本文将从遗传因素、老化、ROS、线粒体生物合成等方中国图书分类号：R-05；R329．24；R458．5；R587．1面阐述线粒体功能损伤与IR的关系，并介绍IR治疗中与线摘要：胰岛素抵抗在肥胖、代谢综合症、心血管类疾病和2粒体相关的药物作用机制。型糖尿病及其并发症等疾病的病理病程中起了重要的作用。1线粒体功

3、能损伤与IR近年来，研究发现线粒体功能损伤与胰岛素抵抗有着密切的线粒体的主要功能是代谢体内的糖脂类物质，产生ATP联系。一些遗传因素、老化现象、ROS生成的增多、线粒体生和热量，平衡机体能量的供需。线粒体功能的损伤以ATP物合成降低或一些线粒体相关蛋白变化，都可能损伤线粒体生成量减少为主要特征，会导致机体内能量供需失衡，从而功能，而这些因素也都是诱发胰岛素抵抗的主要诱因。了解诱发一系列的疾病，比如IR、T2DM等。线粒体功能损伤线粒体损伤与胰岛素抵抗的关系将为胰岛素抵抗的研究和的原因有遗传因素和环境因素，前者包括线粒体相关的

4、基因治疗提供新的思路。该文将从遗传因素、老化、ROS、生物合和信号通路发生变化，后者包括体育锻炼、摄食、老化、氧化成、UCP、Sirt3等可影响线粒体功能的几个方面阐述线粒体应激、线粒体生物合成等。功能损伤与胰岛素抵抗的关系，并介绍胰岛素抵抗治疗中与1．1遗传因素与IR线粒体内的蛋白是由核基因(nuclear线粒体相关的药物作用机制。DNA，nDNA)和线粒体基因(mitochondrialDNA，mtDNA)共同控制转录表达的，mtDNA编码了线粒体内13种蛋白的表关键词：胰岛素抵抗；线粒体功能损伤；2型糖尿病；生物合达，

5、主要参与线粒体氧化磷酸化(oxidativephosphorylation，OXPHOS)，线粒体特异的核蛋白体以及部分tRNAs。线粒体成；老化；氧化应激；解偶联蛋白的氧化能力取决于OXPHOS各亚基的表达水平及线粒体的数量和容量，其进行OXPHOS产生ATP的同时，伴随着氧自胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指正常浓度的胰由基(reactiveoxygenspecies，ROS)的生成。mtDNA无组蛋岛素生理效应低于正常，主要表现为胰岛素作用的靶组织白保护，直接暴露于ROS中，极易受到ROS的攻击

6、而受损，(主要是肝脏、肌肉和脂肪)对胰岛素作用的敏感性及反应引起基因突变，影响线粒体内OXPHOS蛋白的表达及活性，性降低，是导致肥胖、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、2型糖损伤线粒体的呼吸功能。OXPHOS蛋白的表达量下降及原尿病(type2diabetesmetalles，T2DM)及其并发症和心血管于老化或氧化应激引起的线粒体基因突变可能是诱发IR和类疾病的主要因素。近年来，研究发现IR与一些神经其它代谢类疾病的机制之一。研究表明E8-91，在糖尿病患者性疾病也有着密切的关系，例如神经退行性疾病、胎儿酒精的IR后代中，肌肉

7、线粒体呼吸链内的复合物活性有所下降。谱系障碍等。IR发病机制主要为胰岛素受体前和受体后另夕发现，mtDNA16189T一一>C、4216T一一>C、4917A一缺陷l5，前者主要表现为胰岛素与靶组织受体结合异常，一>G的突变，可以引起禁食状态下的高胰岛素水平及禁食包括胰岛素及其受体相对不足，胰岛素及其受体结构发生改血糖升高”；编码tRNA(LeuUUR)的线粒体基因3243A变等，后者主要表现为胰岛素信号通路传导障碍等J。目一一>G突变，引起了胰岛素分泌受损[123；14577T一一>C前，越来越多的证据表明线粒体功能损伤和

8、胰岛素抵抗有着，NADH脱氢酶6上的一个基因突变，引起线粒体复合物I活性和耗氧率分别下降65％和62％_1；UCP一1基因一收稿日期：2012—06—08，修回日期：2012—08—19基金项目：国家自然科学基金资助项目(No81102492)；科技部国际3826A一一>G及一112A一一