依泽替米贝文献综述.doc

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1、依泽替米贝文献综述依泽替米贝文献综述1.1背景随看我国人民生活水平的不断捉高，饮食结构的改变导致人类疾病结构的改变，高脂血症己呈髙发病趋势。白上世纪末以来，美国每年冇120万患急性心肌梗死，死亡总人口中，1/3死于冠心病。据统计，我国成人血脂异常患病率为18.6%,年发病率为560/10万，全国血脂异常现患人数为1.6亿。而高血脂乂是冠心病、动脉硬化、心肌梗死的璽要病因Z_,并能够加巫高血压、糖尿病、脂肪肝、肝硕化、胰腺炎等疾病的病情恶化，严巫威胁着人们的生命安全，成为威胁人类健康的劲敌。降血脂药物进展研究和发展新型降血脂药物具有巫大的社会效益和经济效益，因此降血脂

2、药物的开发和应用一宜是医学界的热点领域1.2依替米贝概述依泽替米贝是由默克(Merck)和先灵葆雅公司共同开发的一种新型的抑制胆固醇吸收的降血脂药物。依泽替米贝中文名1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-瓮基丙基]-(4S)-(4-耗基苯基)-2-丙内酰胺英文名：Ezetimibe结构式:分子式：C24H21F2N03分子量：409.43CAS：163222-33-1对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用依泽替米贝为白色结品性粉末，极易溶于乙醉、甲醉和丙酮，不溶于水，熔点约为163°C,在常温下稳定。依替米贝能够通过抑制小肠刷状缘TC吸收而降低血Te

3、,它本身也具有微弱的调血脂作用。口服吸收后，与葡萄糖醛酸甘结合生成活性物质一依泽替米贝一葡萄糖醛酸昔,经胆汁和肾排泄。口服后在4〜12h内达血药峰浓度,Cmax为3.4〜5.5mg/1,生物利用度在35%〜60%之间，T1/2约为22h。依替米贝及依替米贝一葡萄糖醛酸甘与血浆蛋白结合率高于90%。依泽替米贝是一类新型的选择性胆.1司醉吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合后，抑制小肠对饮食中和经胆•汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醉含量，降低血浆低密度脂蛋白分数。与胆酸鳌合剂不同，依泽替米贝不影响胆I古I醇酯、其他笛类（如牛黄胆酸）、三

4、酰廿汕和脂溶性维生素的吸收。其药理作用与乙酰辅酶A-JJHJEI醇乙酰转移酶（ACAT）的抑制及LDL受体（清道夫受体）的表达与否无关。依泽替米贝被吸收后在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后经肝肠循环，几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。依泽替米贝于2002年11刀在徳国首次上市，同期在美国、瑞上、英国、瑞典上市。2003年世界市场主要降脂（降胆周醇）产品市场规模报告显示依泽替米贝/辛伐他汀2003年的全球销售额为4.71亿美元。Ine討（依泽替米贝/辛伐他汀）已于2004年获徳国政府批准用于高脂血症的治疗。Inegy也是全球首个获批的具有阻断肝脏胆周醇合成和抑制小肠胆固醇吸收双巫

5、机制的降脂药物。ModAdNews杂志分析推断，依泽替米贝/辛伐他汀在2008年可达到30亿美元的销售额。依泽替米贝山于良好的药效和较低的副作用，越来越受人们的关注，市场前景广阔。%1.文献综述合成路径由于依泽替米贝在临床上的强大吸收力，因此其合成是许多学术工作者和工业实验室的目标。到目前为I匕几个合成路线的依泽替米贝制备已被描述，那些方法中通常是基于0-内酰胺）环的二芳基的Z间通过为亚胺烯醉类、酯类或酰胺（方法l）o合成中关键是三个手性中心要绝对正确配置。这配置的手性中心通常是侧链或者在完成开始或结朿时的反应序列，通过对映选择性还原狱基。LewisacidEzet

6、imibe(1)方法1：SynthesisofezetimibeX:OtNR1:chiralauxiliary,R2:substitutedalkylchainR'andR2mayalsoformachiralelement(eg.chirallactone)2entCui,Et3NMeCN方法2：SynthesisofezetimibeOHEzetimibe105deprotectionepimerizationcleavageKinugasareactionArO'o'Ar2OO喝03aCul.Et3NMeCNF468通过逆合成方法找到所使用的原料，然后再在C

7、ubE13N及MeCN的标准条件下硝酮3a和乙烘2进行了环加成反应和巫排反应可以得到理想中的cis-azetidinone4以及他的两个异构体，反式异构体6和对立顺式构体7,三者的比例为50:25:25。主要产品4可以通过1HNMR(J3,4=5.8Hz,J3,1'=9.4Hz)和经x射线衍射法进行结构分析。第二个对立顺式7不适用x射线衍射法进行结构分析，但是可以通过1IINMR方法提供的明确的耦合常数来进行分析(J3,4=6.1HzandJ3,T=6.6Hz)o孤立地分离提纯反式异构体6是很困难的，因为它接近主要的反应产物，Z所以只能通过通过高效液相色谱获得反