药代动力学研究与生物等效性.ppt

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1、药代动力学研究与生物等效性试验的设计第一讲化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述二、生物样品分析方法的建立和确证三、具体内容四、临床药代动力学研究与合理用药一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分；既是临床制定合理用药方案、亦是个体化药物治疗的科学依据。在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动力学研究主要涉及如下内容：1、健康志愿者药代动力学研究2、药物相关适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究

2、4、药代动力学与药效动力学的相关性研究二、生物样品分析方法的建立和确证（一）常用分析方法（1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3）微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。（二）方法学确证一般应进行以下几方面的考察：1、特异性2、标准曲线和定量范围3、定量下限4、精密度与准确度5、样品稳定性6、提取回收率7、微生物学和

3、免疫学分析8、方法学质控&整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP以及GLP原则。（三）分析数据的记录与报告提交提交的数据至少包括：1、方法建立数据2、样品分析数据3、其他相关信息三、具体内容（一）健康志愿者药代动力学研究1、单次给药药代动力学研究受试者的选择:健康，男、女各半，在18－45岁，自愿参加试验，并签订书面知情同意书。受试者例数：每组8～12例对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并有专人保管，记录药品使用情况。药物剂量:一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要

4、根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。研究步骤：采样点的研究：服药前采空白血样品，在吸收分布相至少需要2－3个采样点，平衡相至少需要个采样点，消除相至少需要6个采样点。一般不少于11个采样点。应有3～5个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20药代动力学参数的估算:使用药代动力学软件如WinNonlin、NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、NDST及ABE，绘制各受试者的药-时曲线及平均药-时曲线，

5、进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数.&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求同单次给药&试验药物剂量&研究步骤&采样点的确定&药代动力学参数的估算2.多次给药药代动力学研究3.进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究受试者例数：每组10～12例。药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床试验单次给药。进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食后30分钟内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致4.药物代谢产物的药代动力学研究5.药物－药物的药代动力学相互作用研究（二）患者药代动力学研究药物在相应患者体内的药代动力学研

6、究，包括单次给药或／和多次给药的药代动力学研究，试验设计除受试者为相应患者外，其它试验条件和要求均与健康志愿者临床药代动力学研究相同。（三）特殊人群的药代动力学研究&肝功能损害患者的药代动力学研究&肾功能损害患者的药代动力学研究&老年人药代动力学研究&儿科人群药代动力学研究（四）不同个体、种族的药代动力学研究（五）临床药代动力学与药效动力学的相关性研究第二讲化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、BA和BE基本概念二、BA和BE研究方法三、BA和BE研究具体要求四、特殊制剂生物利用度（BioavailabilityBA

7、）:BA）：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。生物等效性（BioequivalenceBE）:是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。一、基本概念原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以

8、认为两药具有治疗等效性基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的