胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明课件.ppt

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1、第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs外周神经系统用药分类作用受体(R)药物类别乙酰胆碱拟胆碱药抗拟胆碱药肾上腺素拟肾上腺素药抗肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂循环系统外周神经拟胆碱药，抗胆碱药-全部副交感神经，全部交感神经节前纤维，极少节后；拟肾上腺素，抗肾上腺素药-大部分交感神经节后纤维传入传出CholinergicDrugs第一节　拟胆碱药乙酰胆碱的作用（Acetylcholine，ACh）化学递质躯体神经交感神经节前神经元和全部副交感神经乙酰胆碱的生物合成在突触前神经细胞内乙酰胆碱的失活被乙酰胆碱酯

2、酶催化水解为胆碱和乙酸而失活胆碱受体的作用机制胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体（直接作用）乙酰胆碱酯酶（间接作用）胆碱能受体分类及生理效应烟碱型（N）N1神经节兴奋；毒覃碱型（M）心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，缩瞳，汗腺分泌增加；N2骨骼肌收缩；M-胆碱受体毒蕈碱型受体对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上N-胆碱受体烟碱型胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上菊花一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-和N-产生M样作用及N样作用1.胆

3、碱受体激动剂氯贝胆碱，（直接拟胆碱药）2.胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明，（间接拟胆碱药）主要学习内容蔓荆子氯贝胆碱BethanecholChloride1、结构和化学名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride2、发现先导物-乙酰胆碱乙酰胆碱无临床实用价值具有十分重要的生理作用选择性不高极易被水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱酯酶水解对乙酰胆碱进行结构改造目标性质较稳定较高选择性Bethanechol是成功实例

4、乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基BethanecholChloride是三个结构部分的最佳组合3、拟胆碱药物的构效关系“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）乙酰氧基部分当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活性下降抗胆碱作用-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后增加稳定性和作用时间-以不易水解的基团取代乙酰氧基-酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素氨甲酰基的作用羰基碳的亲电性较乙酰基为低不易被化学和酶促水解。-由于氮上孤电子对的参与4、作

5、用M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统的作用几无影响作用时间较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解用途手术后腹气胀，尿潴留其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常5、其他胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定用于原发性青光眼研究热点治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）AD是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少）选择性的中枢拟胆碱药有前途呫诺美林柴胡二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用间接拟胆碱药用于治疗重症肌无力，青光眼新近开发用于抗老年性痴呆溴新斯的

6、明NeostigmineBromide1、结构和化学名溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide结构特点三部分组成氨基甲酸酯芳香环季铵碱阳离子2、发展对毒扁豆碱的结构简化芳香胺代替三环结构季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲出产的毒扁豆中生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药在眼科使用多年，治疗青光眼但因作用选择性低，毒性

7、较大，现已少用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用不具季铵离子，脂溶性较大急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂3、作用机制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱与酯酶结合图胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定酶的复能AChE处于酰化态无活性乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能临床使用的抗胆碱酯酶药不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂，有机磷酸酯类使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用

8、作杀虫剂和战争毒剂军用毒气塔崩沙林梭曼4、Neostigmine作用特点可逆性胆碱酯酶抑制剂；本品口服，注射用甲硫酸盐(CH3SO4-)用于重症肌无力，腹气胀，尿潴