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1、一、细胞信号转导的概念：细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程二.细胞信号转导系统的组成:1.配体(信号)2.接受信号的受体或离子通道,黏附分子3.信号转导通路4.靶蛋白亲水性的化学信号分子(包括神经递质)蛋白激素,生长因子等)不能直接进入细胞,只能通过膜表面的特异性的受体传递信号,使靶细胞产生效应.受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)介导的信号转导途径就属于上述膜表面受体介导的信号转导.TPK是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的酶,在细胞的生长,增
2、殖,分化等过程中起重要作用,并与肿瘤的发生有关系.细胞中的TPK分为两大类:（1）受体型TPK：催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化（2）非受体型TPK：位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统(1)催化型受体受体型TPK大多属于细胞生长因子受体及某些癌基因编码的产物,例如胰岛素受体、表皮生长因子(EGF)受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体。它们位于细胞膜表面,可以与相应的配
3、体结合,表现出TPK的活性,催化ATP的γ磷酸基转移到酪氨酸残基上发生磷酸化作用,所以属于催化型受体。这类受体由三部分组成:胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。受体型TPK活化的机制为二聚化和自身磷酸化。当配体与与受体胞外区结合后,会引起相邻的受体发生二聚化,进而受体胞内区的TPK被激活,彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化.因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化,所以该过程被称之为自身磷酸化SH结构域是“Src同源结构域”(Srchomologydomain)的缩写(Src是一种癌基因,最初在Rouss
4、arcomavirus中发现)。这种结构域是能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合,形成多蛋白的复合物进行信号转导。 SH2大约由100个氨基酸组成。SH2结构域能够与生长因子受体(如PDGF和EGF)自我磷酸化的位点结合。含有SH2结构域的蛋白也常常含有SH3结构域。SH3结构域最初也是在Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件,后来在其他一些蛋白质中也发现了SH3结构域。SH3能够识别富含脯氨酸和疏水残基的特异序列的蛋白质并与之结合,从而介导蛋白与蛋白相互作用。(2)GRB2(growthfac
5、torreceptorboundprotein2)：活化的受体识别含SH2结构的靶蛋白,接头蛋白，含有SH2和SH3结构域当上述TPK受体被激活后,便借助自身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子—接头蛋白Grb2的SH2结构结合,激活靶蛋白。SH2结构可以看作是一种第二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶蛋白之间架起一座桥梁。(3)SOS(sonofsevenless)：除含有一个SH2结构域外,同时还具有两个SH3结构域。SH3富含脯氨酸,约由60个氨基酸残基构成。它的功能是识别并结合下游的另一个信号
6、蛋白分子—鸟苷酸释放因子,即SOS(sonofsevenless),识别部位是SOS中富含脯氨酸的区段。在细胞静息状态时,Grb2通过两个SH3结构与SOS结合成复合物,存在于胞浆中。当TPK受体被激活时,通过Grb2N端的SH2结构将Grb2-SOS复合物与受体相连,并将其移至细胞膜上募集SOS,提高SOS在质膜上的局部浓度。SOS具有核苷酸转移酶的活性,在它的作用,激活下游靶蛋白Ras蛋白.(4)Ras蛋白：Ras蛋白是由一条多肽链构成的单体蛋白。由原癌基因Ras编码而得名,它是TPK信号转递中
7、的主要成员。Ras蛋白是膜结合型蛋白,性质类似于G蛋白的Gα亚基,但其分子量小,约由170个氨基酸残基构成,故又称为小G蛋白。Ras蛋白上具有与GTP或GTP结合的部位,当其与GDP结合时为失活型,与GTP结合时为激活型。当SOS被募集到细胞膜,并与底物Ras蛋白靠近时,在SOS核苷酸转移酶的作用下,使GDP脱落同时结合GTP,Ras蛋白即被活化。(4)Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性(5)MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)系统MAPK系统包括MAPK，M
8、APK激酶（MAPKK）和MAPKK激酶（MAPKKK)它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中MAPK可催化细胞核内许多反式作用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或关闭。 受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用细胞外信号催化型受体自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS激活Ras蛋白(Ras-GTP)活化Raf蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶活性)激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activatedkinase,MAPK）细
