外用他克莫司治疗白癜风研究进展

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1、外用他克莫司治疗白癜风研究进展他克莫司（tacrolimus）原名FK506，是1984年由日本滕泽制药公司从土壤真菌（链霉素）中所提取到的一种大环内酯类免疫抑制剂，它具有与环孢素（cyclosporin，CsA）相似的免疫抑制作用，免疫活性是环孢素的10~100倍，且毒副作用小[1]。目前已广泛地应用于抑制人体器官移植后的免疫排斥反应，在皮肤科临床中主要用于治疗特异性皮炎、银屑病、白癜风、酒渣鼻、口腔扁平苔藓等，系统性用药治疗皮肤病也已经获得一定的成功，但其巨大的全身不良作用限制了它的作用。近年来随着外用制剂的产生，且其局部外用较环孢素具有更好的透皮

2、性，从而大大拓展了其在皮肤科领域的应用。为全面了解该药对白癜风的作用及疗效，本文就其治疗白癜风的机制、治疗现状以及在治疗中存在的问题做一综述。1．作用机制白癜风的发病原因至今未明，主要有免疫学说、神经学说、遗传学说、黑素细胞自身破坏学说、黑素细胞生长因子缺乏学说等。研究发现，白癜风患者血清和皮损组织液中可溶性IL-2受体（sIL-2R）水平高于健康人[2]，而sIL-2R与T细胞活化状态和机体细胞免疫功能相关，表明T细胞介导的免疫异常在白癜风的发病中起到重要作用。在人类白癜风模型(SLC)中，发现白斑处T细胞浸润，且发病前及发病时均较对照组明显增多[3

3、]。在患有白癜风的SLC中，黑素细胞特异的细胞免疫应答强于不患病的SLC及对照组[4]。并且还发现SLC体内存在针对黑素细胞的酪氨酸相关蛋白1的自身抗体[5]。他克莫司的免疫抑制作用于环孢素相同，主要是通过抑制T细胞增殖信号传导通道而产生作用，T淋巴细胞是他克莫司作用的主要靶细胞。他克莫司首先通过细胞膜，与T淋巴细胞内特异性受体FK结合蛋白（FK-BP）结合，形成一个复合物，抑制钙调磷酸酶的活化，抑制神经钙蛋白去磷酸，阻止激活的T淋巴细胞胞浆中的核因子亚单位转位至细胞核内形成具有转录活性的T细胞的细胞核因子（NF-AT）复合物，干扰基因转录的主要核因子

4、NF-AT的组装，使转录白介素2（IL-2）、白介素2受体（IL-2R）、干扰素γ（INF-γ）等炎症因子的基因受到阻遏，这样在细胞发育的早期就干扰了T淋巴细胞的活性，抑制了机体的细胞免疫[6]。白癜风的发病机制中T细胞和各种细胞因子(IL-2，TNF-α等)起重要的作用：活动性白癜风患者皮损的免疫组化显示有巨噬细胞和黑素细胞特异性CD8+的细胞毒T细胞组成的局灶性炎症浸润；泛发性白癜风患者血清中sIL-2R水平的显著升高，活动性皮损边缘组织液比非受累皮肤含有更高水平的sIL-2R。有研究[7]证明和健康对照相比，白癜风患者无论皮损处或非皮损处IFN-

5、γ，TNF-α，IL-10均显著升高。他克莫司治疗后，TNF-α在脱色区和邻近非受累区均有降低。认为治疗引起的TNF-α的降低可能和皮损的复色有关。他克莫司抑制T细胞的激活和各种细胞因子的产生，也许是治疗白癜风的作用机制之一。白癜风患者也存在角质形成细胞功能的损伤和表皮细胞因子的失衡。他克莫司通过抑制NF-KB的转录和激活来下调角质形成细胞中TNF-α的表达和分泌[8]，而TNF-α抑制黑素合成和黑素细胞增殖。2005年Lan等[9]将他克莫司作用角质形成细胞的上清作为条件培养液来培养黑素细胞和黑素母细胞，观察黑素细胞和黑素形成细胞的相关变化。结果发现

6、，条件培养液能够显著增加两种细胞的增殖和细胞内DNA的合成，但对黑素生成和细胞迁移没有影响。2006年的一项研究也显示他克莫司还可通过影响角质形成细胞而促进黑素细胞向黑素母细胞的生长，创造有利于黑素细胞迁移的环境[10]。且他克莫司显著增加角质形成细胞表达干细胞因子和金属蛋白酶(MMP)-9。干细胞因子和黑素细胞增殖和黑素生成有关，而MMP-9参与了黑素细胞的迁移。故可能是他克莫司直接作用于皮肤表面的角质形成细胞，调节表皮细胞因子的产生，进而改变表皮微环境来影响黑素细胞的增殖和功能以治疗白癜风[9]。另外，他可莫司还抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞炎症介质释放

7、、抑制朗格汉斯细胞功能、下调高亲和力IgE受体表达等作用而治疗白癜风[11]。2．治疗现状2.1单一使用他克莫司治疗Smith等[12]在2002年首先报道了l例45岁的男性特应性皮炎患者同时患有白癜风。在特应性皮炎和白癜风皮损处，外用0.1％他克莫司软膏每天2次，2个月后，发现其面部和头皮的白斑处有复色，治疗l8个月后，头面部白斑复色率大于90％，但躯干白斑无明显好转。提示他克莫司可能对白癜风有效。2003年，Travis等[13]用0.1％他克莫司软膏成功治疗了3例白癜风患者，患病部位为面部及眼睑部位，治疗2～4个月后，色素100％恢复。治疗效果非

8、常理想。对于儿童白癜风的治疗，Kanwar等[14]对22例亚洲患儿进行研究，结果表明他克莫司