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1、申报资料08号瑞格列奈目录8-1概述:8-2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量8-3制备工艺路线筛选及文献依据8-4详细的化学反应式及反应条件8-5制备工艺流程图8-6详细的制备工艺8-7三批实验数据8-8原料药中可能夹杂的杂质8-9“三废”的处理方案8-10化学原料来源与规格一览表8-11参考文献18申报资料08号瑞格列奈8-1概述瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市,为抗糖尿病药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病;2000年在中国上市,商品名为诺和龙。8-
2、2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量中文名：瑞格列奈英文名：Repaglinide中文化学名：S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸英文化学名：(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid化学结构式：分子式：C27H36N2O4分子量：452.5918申报资料08号瑞格列奈8-3制备工艺路线筛选及文献依据8-
3、3-1路线A[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经DCC缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:本条路线使用DCC所产生的DCU很难除去;并且所得产品须柱层析纯化,不适合产业化生产需要。8-3-2路线B[1][2]以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合,柱纯化,氢化,水解得瑞格列奈。18申报资料08号瑞格列奈工艺分析:(1)本条路线步骤较多,且起始原
4、料:3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺需自行制备(2)缩合反应在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中进行。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力。(3)中间体需使用柱层析方法进行精制，不适合产业化生产需要。18申报资料08号瑞格列奈8-3-3路线C[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经N,N,-羰基二咪唑缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:该方法所得产物较难纯化，需柱层析方法精制，且所用试
5、剂、溶剂均较昂贵，不适合产业化生产需要。8-3-4路线D[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合,水解得瑞格列奈。18申报资料08号瑞格列奈工艺分析:本条路线在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中缩合。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力;且需使用柱层析方法进行纯化，不适合产业化生产需要。8-3-3路线E[1][2]2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五
6、氯化磷作用形成酰氯,与(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺缩合形成酰胺键;然后水解得瑞格列奈。18申报资料08号瑞格列奈工艺分析:该方法所用原料简单易得，反应较易操作，后处理不需柱层析，但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力。工艺路线确定及改进:综上，路线E较其它工艺而言,是一条较适宜的合成方法,但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力;针对此情况,我们经实验摸索，发现以特戊酰氯做为羧酸活化剂，可以较好地合成酰胺中间体，原料价廉易得，操作简单，适于产业化需求。因此,我们以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸
7、及(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺为起始原料，在特戊酰氯存在下对接成酰胺，再经水解、精制后，得到瑞格列奈。确定的合成路线如下：18申报资料08号瑞格列奈工艺分析：该方法原料易得、操作简单;经放大工艺考察，证明工艺稳定、质量稳定。因此适合经济、低污染地制备瑞格列奈。8-4详细的化学反应式及反应条件8-4-1.制备S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)18申报资料08号瑞格列奈8-4-2制备S（＋）－2－乙氧基－4－{2－
8、[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸(瑞格列奈,TRN)18申报资料08号瑞格列奈8-5制备工艺流程图甲苯TRN-1三乙胺氮气冷却至-5～0℃特戊酰氯甲苯溶液纯水搅拌20分钟,分液有机相水相废液处理站饱和碳酸氢钠溶液分液有机相水相纯水有
