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繼码掘＾２０１４４５４７００８ｉｌ一ｎｍｙｎｎ々＇１、懸襄１爭ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ．＂｜隱師心＂维生素Ｄ与２型觀病及妊娠糖尿病相关刪究ＴｈｅｓｔｕｄｙｏｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｖｉｔａｍｉｎＤａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ研究生姓名张孟希ｍ＾ｍ）＼ｍ＾张増利专ｊｌｋ名称公共ＩＩ生硏究方向营养素与１１性病所在院部公共卫生学院＿论文提交日期２０１６年５月￣￣￣￣￣￣￣￣＾＾１ 学位论文独创性声明；本人郑重声明所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除丈中己经注明引用的内容外，本论文不含其他个人哉集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的硏究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中＾以明确知式标明。本人承担本声明的法律责巧。°论文作者签名．：沁直Ｈ期（．奇：７ｈｂ（〇 学位论文使用授权声明目本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，Ｐ：学位＾。论论文子文档的内容和纸文致。论文著作权归属苏州大学本学位电质的内容相、、社院息情报屯中国大学有权向国家图书馆中国科文献信中科学技术信息苏州、）（）Ｃ光盘版电志送硏究所含万方数据电子出版社中国学术期刊子杂社交本论１、论，文被查和借，＾１文的复印件和电子文档允许阅腐可＾采用影印缩巧学位或和汇论，可ｙ■论的全入编学位文将学位文部或部分内容编有其他复制手段保存关库进行检索。数据涉密论〇文本学位论文属在年＿月解密后适用本规定。非涉密论ｆｆｏ论签名；＾克日：＞ｋｋ文作者期寺ｒＭ．日期：向师签名：知导 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究中文摘要维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究中文摘要目的：综合分析维生素D对2型糖尿病（T2DM）和妊娠糖尿病（GDM）的影响，并探讨补充维生素D能否改善T2DM人群的血糖、血脂代谢以及体脂水平，评价补充维生素D对T2DM的作用。方法：1.维生素D与T2DM的meta分析：通过检索PubMed，MEDLINE，Cochrane图书馆来确定2016年4月前符合条件的随机对照试验（RCTs）。Meta分析计算合并后的加权平均差（WMD）及95%可信区间（CI）。2.维生素D补充对T2DM人群的影响：以丽水地区30-90岁常住居民中T2DM患者为目标人群，采用多阶段分层随机抽样的方法，分四个层次随机抽取研究对象共270名，其中男性78名（28.89%），女性192名（71.11%）。随机单盲分成干预组和对照组，干预组给予维生素D3滴剂（胶囊型，国药准字H20113033，商品名为“悦而”，青岛双鲸药业）800IU/d口服6个月，对照组为空白对照。用化学放光法测定基线和干预6个月后所有研究对象的血清25(OH)D水平，并收集人口统计学和实验室检验资料，分析维生素D与肥胖及糖脂代谢的关系。3.维生素D与GDM的meta分析：通过检索PubMed，MEDLINE，Cochrane图书馆来确定2015年8月前符合条件的观察性研究。Meta分析计算比值比（OR）和合并后的WMD及95%CI。Meta分析遵循MOOSE指导方针。结果：1.最终纳入14篇文献，共计19项RCTs。1278名患者被随机分配到试验组和对照组，其中试验组632名，对照组646名。与对照组相比，试验组的糖化血红蛋白（HbAlc）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）降低，差异有统计学意义，但不能改善空腹血糖（FPG）和提高β细胞功能指数（HOMA-β）及定量胰岛素敏感性指标（QUICKI）。2.实际研究对象270名，干预组和对照组各135名。两组研究对象基线数据无I 中文摘要维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究显著差异。干预后干预组血清25(OH)D水平高于对照组（29.07±7.45ng/mLvs.26.67±9.33ng/mL，p<0.05），FPG浓度略微低于对照组，但没有统计学差异[7.54(6.56,9.32)mmol/Lvs.7.39(6.24,9.08)mmol/L，p>0.05]。3.根据纳入和排除标准，最终纳入20篇文献共9209名研究对象。Meta分析显示，维生素D缺乏的女性患GDM的风险明显增加（OR=1.53；95%CI，1.53,1.33），2且异质性较小（I=16.20%，p=0.252）。维生素D严重缺乏和不足的OR值分别为1.59（95%CI，1.11,2.27）和1.11（95%CI，1.07,1.82）。GDM患者中血清25(OH)D比对2照组低4.93nmol/L（95%CI，-6.73,-3.14），有中等的异质性（I=61.40%，p=0.001）。2对研究类型进行亚组分析，显示巢氏病例对照研究有明显的异质性（I>52.5%，p<0.05）。敏感性分析表明，排除任何单一的研究并没有实质性改变整体结果。用漏斗图和Begg's及Egger's检验未发现发表偏倚。结论：1.Meta分析表明在常规使用降糖药物的基础上，维生素D补充对T2DM的治疗及糖代谢的改善有一定积极的影响。2.丽水地区T2DM人群的血清25(OH)D水平不足，且和性别（男vs.女）、城乡及腰围（WC）显著相关。补充维生素D3后，和对照组相比，干预组除了维生素D水平有所升高，其余指标并无明显变化。提示在目前的维生素D基线水平上补充维生素D3的效果还有待进一步证实。3.Meta分析显示维生素D缺乏和患GDM的风险间有紧密联系，后期还需要设计良好的RCTs来明确维生素D补充对预防GDM的作用。关键词：维生素D，2型糖尿病，妊娠糖尿病，Meta分析，丽水作者：张孟希指导老师：张增利教授李冰燕研究员II 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究英文摘要ThestudyonassociationbetweenvitaminDandtype2diabetesmellitusandgestationaldiabetesmellitusAbstractObjective:ToevaluatetheeffectofvitaminDsupplementonthepreventionoftype2diabetesmellitus(T2DM),theimpactofvitaminDonT2DMandgestationaldiabetesmellitus(GDM)wereanalysedsynthetically.WhethervitaminDsupplementcanimprovethelevelsofbloodsugar,bloodlipidmetabolismandbodyfatinT2DMgroupwasdiscussed.Methods:1.Meta-analysisofvitaminDandT2DM:AsystematicliteraturesearchwasconductedviaPubMed,MEDLINE,andCochranelibrarytoidentifytheeligibilityofrandomizedcontrolledtrials(RCTs)beforeApril2016.Meta-analysiswasappliedtoestimatethecombinedweightedmeandifference(WMD)andthecorresponding95%confidenceinterval(95%CI).2.TheeffectsofvitaminDsupplementonT2DMpatients:Amulti-stagestratifiedrandomsamplingmethodwasusedtoselect270patientsaged30to90fromthepermanentresidentsinLishuiareaofChina,inwhichtherewere78men(28.89%)and192women(71.11%).Theinterventiongroupandcontrolgroupwererandomlydividedbysingleblindmethod.TheinterventiongroupwasgivenvitaminD3(capsules,H20113033,approvedbythestatecommodity,tradename"Yue’Er",ShuangjingPharmacy,Qingdao)at800IU/dorallyfor6months,whilethecontrolgroupwastheblankcontrol.Theserum25(OH)Dlevelsat0and6monthsweremeasuredrespectivelyusingchemiluminescencemethod.Thedatafrompopulationandlaboratorywerecollected,toanalysetherelationshipsbetweenvitaminDandbloodsugar,bloodlipidmetabolismindexandobesity.3.Meta-analysisofvitaminDandGDM:AsystematicliteraturesearchwasconductedviaPubMed,MEDLINE,andCochranelibrarytoidentifytheeligibilityofthestudiesbeforeAugust2015.Meta-analysiswasappliedtoestimatetheoddsratio(OR)andtheWMDandtherelated95%CIfollowedapredeterminedprotocolaccordingtotheMeta-analysisOfObservationalStudiesinEpidemiology(MOOSE)guidelines.III 英文摘要维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究Results:1.Totally,14studiesof19RCTswereselected.1278patientswererandomlyassignedintotheexperimentalgroupandcontrolgroup,632ofthemwereintheexperimentalgroupand646inthecontrolgroup.Comparedwiththecontrolgroup,HbAlcandHOMA-IRoftheexperimentalgroupwerebetter,andthedifferencewasstatisticallysignificant,butnotFPG,HOMA-βandQUICKI.2.Thetotalnumberofparticipantsinthisstudywas270,ofwhichhalfwereintheinterventiongroupandhalfwereinthecontrolgroup.Therewasnosignificantdifferencebetweenthebasiccharacteristicsoftwogroupsbeforeintervention.Serum25(OH)Dlevelafterinterventionwassignificantlyhigherintheinterventiongroupthanthecontrolgroup(29.07±7.45ng/mLvs.26.67±9.33ng/mL,p<0.05).Thefastingbloodglucoseconcentrationintheinterventiongroupwasslightlylowerthanthecontrolgroupwithoutsignificantdifference[7.54(6.56,9.32)mmol/Lvs.7.39(6.24,9.08)mmol/L,p>0.05].3.Intotal,20studiesof9209participantswereselectedforthefinalanalysisaccordingtotheinclusionandexclusioncriteria.Meta-analysisshowedthatwomenwithvitaminDdeficiencyexperiencedasignificantlyincreasedrisktodevelopGDM(OR=1.53;295%CI,1.33,1.75)withalittleheterogeneity(I=16.20%,p=0.252).TwopooledORsforvitaminDseveredeficiencyandinsufficiencywerecalculatedwiththeoutcomesof1.59(95%CI,1.11,2.27)and1.39(95%CI,1.07,1.82),respectively.Anoteworthydecreaseof4.93nmol/L(95%CI,−6.73,−3.14)inserum25(OH)Dwasdemonstratedinthe2participantswithGDM,andmoderateheterogeneitywasobserved(I=61.40%,p=0.001).Subgroupanalysiswithstudydesignshowedthattherewereobviousheterogeneitiesin2nestedcase–controlstudies(I>52.5%,p<0.07).Sensitivityanalysisshowedthatexclusionofanysinglestudydidnotmateriallyaltertheoverallcombinedeffect.NosignofpublicationbiaswasobservedwhenfunnelplotsandBegg'sandEgger'stestswereexamined.Conclusions:1.Meta-analysisindicatedthatonthebasisoftheroutineuseofhypoglycemicdrugs,vitaminDsupplementationhasacertainpositiveeffectonthetreatmentofT2DMandimprovementofglucosemetabolism.2.Theserum25(OH)DlevelofT2DMpatientsisinsufficientinLishui,whichiscloselyrelatedtogender(manvs.woman),address(cityvs.country)andwaistIV 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究英文摘要circumference(WC).AftervitaminD3supplement,exceptthevitaminDlevelsincreasedintheinterventiongroup,therestindexeshavenoobviouschangecomparedwiththecontrolgroup.InthecaseofthepresentvitaminDbaselinelevels,theeffectofvitaminD3supplementremainstobefurtherconfirmed.3.Theevidencefromthismeta-analysisindicatesaconsistentassociationbetweenvitaminDdeficiencyandanincreasedriskofGDM.However,well-designedRCTsareneededtoelicitthecleareffectofvitaminDsupplementationonthepreventionofGDM.Keywords:VitaminD,Type2diabetesmellitus,Gestationaldiabetesmellitus,Meta-analysis,LishuiWrittenby:MengxiZhangSupervisedby:ZengliZhangBingyanLiV 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究目录引言....................................................................................................................................1第一部分：维生素D补充对2型糖尿病的影响:随机对照试验的META分析...........31材料与方法....................................................................................................................31.1文献检索..................................................................................................................31.2文章筛选..................................................................................................................31.3数据提取..................................................................................................................31.4质量评价..................................................................................................................31.5统计分析..................................................................................................................42结果................................................................................................................................42.1文献检索结果...........................................................................................................42.2研究描述..................................................................................................................52.3疗效分析..................................................................................................................72.4敏感性分析和亚组分析..........................................................................................92.5发表偏倚................................................................................................................103讨论..............................................................................................................................10第二部分：维生素D补充对2型糖尿病患者的影响.....................................................111对象与方法..................................................................................................................111.1对象........................................................................................................................111.2方法........................................................................................................................121.3测定指标................................................................................................................121.4材料........................................................................................................................121.5测定方法................................................................................................................131.6检测方法................................................................................................................131.7判定标准.................................................................................................................141.8研究的质量控制.....................................................................................................151.9数据录入和统计分析............................................................................................15 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究2结果..............................................................................................................................152.1基线情况................................................................................................................152.2补充维生素D3后对血清25(OH)D的影响........................................................232.3补充维生素D3后对对照组和干预组各项指标的影响.......................................232.4干预前后干预组各项指标的变化.........................................................................243讨论..............................................................................................................................25第三部分：缺乏维生素D会增加患妊娠糖尿病的风险:观察性研究的META分析.291材料与方法..................................................................................................................291.1文献检索.................................................................................................................291.2文章筛选................................................................................................................291.3数据提取................................................................................................................301.4质量评价................................................................................................................301.5统计分析................................................................................................................302结果..............................................................................................................................302.1文献检索结果.........................................................................................................302.2研究描述.................................................................................................................312.3效应分析.................................................................................................................342.4敏感性分析和亚组分析.........................................................................................362.5发表偏倚.................................................................................................................363讨论..............................................................................................................................37结论..................................................................................................................................39参考文献..............................................................................................................................40补充图表..............................................................................................................................52综述：维生素D缺乏的临床意义.................................................................................57参考文献..........................................................................................................................62附录一：中英缩略词对照表..............................................................................................66附录二：调查问卷..............................................................................................................67攻读学位期间发表的文章及科研经历..............................................................................69致谢..................................................................................................................................70 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究引言引言糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种由多个病因引起的代谢紊乱性疾病，以慢性高血糖伴有胰岛素分泌不足和（或）作用障碍及碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢紊乱为特征，能造成多种器官的慢性损伤、功能障碍或衰竭。随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，DM的发病率和患病率逐年升高，目前DM患者人数以惊人的速度在增长，DM已成为全球性的重要公共卫生问题。根据世界糖尿病联盟（InternationalDiabetesFederation,IDF）估计，2003年成人（20-79岁）DM粗患病率为5.1%，2007年为6.0%，预计到2030年将达到7.1%[1,2]。我国DM患者数量增长迅速，从1980年仅有的480万，到2007年的3980万，预计到2025年我国DM患者数将达到4600万[3]。DM可分为1型糖尿病（Type1diabetesmellitus,T1DM）、2型糖尿病（Type2diabetesmellitus,T2DM）、妊娠糖尿病（Gestationaldiabetesmellitus，GDM）和其他特殊类型糖尿病，包括青年发病的成人型糖尿病（maturityonsetdiabetesoftheyoung，MODY），线粒体突变型糖尿病（matemallyinheriteddiabetes，MID）等。其中T2DM约占90-95%，GDM和特殊类型糖尿病所占的比例较小，为1%左右[4]。随着社会居民饮食结构和生活方式的改变，维生素D缺乏和不足的人数不断增加，维生素D营养状况引起人们的关注。据统计，全球约有10亿人维生素D缺乏或不足[5]。国外研究发现，在欧洲[6]、北美[7]，甚至阳光充裕的新西兰和澳大利亚[8]，人群中维生素D不足的现象普遍存在。中年人维生素D缺乏和不足的风险跟老人及儿童一样高。此外，妊娠期和哺乳期的妇女即使在产前服用了含维生素D的补充品后仍缺乏维生素D[9]。我国沃野千里，气候各异，加之生活方式不同，因而维生素D水平差异很大，表现在不同地区、季节和人群尤为明显。北纬35°以北地区维生素D缺乏比较严重，北纬25°以南地区维生素D营养状况良好，中部地区居中。北方夏秋季节有75%的人群为维生素D不足或缺乏，冬春季节的人群均为维生素D不足、缺乏甚至严重缺乏[10]。维生素D是人体内不可缺少的一种脂溶性维生素，其主要作用是增加肠钙的吸收利用，调节钙磷代谢。近年来研究发现其受体存在于人体内许多其他细胞和组织上，如免疫细胞、胰岛细胞、血管内皮细胞以及脂肪、前列腺和卵巢组织等[11]，这表明1 引言维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究维生素D除了具有经典的钙磷调节作用外，还可能参与炎症反应[12]、免疫、糖脂代谢[13]、胰岛素合成和分泌及其外周作用[14]、肿瘤的发生与发展等生理病理过程（维生素D的非经典作用）。越来越多的证据表明，维生素D缺乏与T1DM、T2DM、GDM及其他类型糖尿病之间存在着密不可分的联系。在第18届国际糖尿病会议上，Ziegler等报道在新诊断的T1DM患者中，维生素D的活性形式1,25(OH)2D3能有效保护和增强胰岛β细胞的功能，达到治疗T1DM的目的[15]。此外，还有研究发现接受1,25(OH)2D3或其类似物治疗的非肥胖性糖尿病小鼠（non-obesediabeticmice,NOD），不仅胰岛炎的发生率降低，而且可预防、延缓甚至阻止DM的发生[16-18]。Borissova等[19]的研究结果显示，T2DM患者的血清25(OH)D水平与空腹血糖（FPG）呈负相关，补充维生素D使血清25(OH)D达到正常水平后，可显著改善其胰岛素第一分泌时相受损并减轻胰岛素抵抗。维生素D通过抑制炎症反应、调节自身免疫、促进胰岛素合成及分泌、增强胰岛素敏感性及维生素D相关基因多态性等多种作用机制对DM的发病机制及血糖调控发挥重要作用[20-22]。本课题主要探讨维生素D对T2DM和GDM的影响，分三部分展开。第一部分采用meta分析综合评价维生素D补充对T2DM的影响。第二部分是以丽水地区30-90岁常住居民中T2DM患者为目标人群，分四个层次随机抽取研究对象共270名，随机单盲分成干预组和对照组，干预组给予维生素D3滴剂800IU/d口服6个月，对照组为空白对照，研究维生素D水平与体质指数（BMI）、腰围（WC）及糖脂代谢指标间的关联。第三部分是采用meta分析综合评价维生素D与GDM间的联系。2 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第一部分第一部分：维生素D补充对2型糖尿病的影响:随机对照试验的meta分析近年来越来越多的研究表明补充维生素D可以预防和治疗T2DM，但也有一些研究并不支持这一观点。为得到维生素D补充对T2DM影响的最佳证据，本研究对有关给予T2DM患者维生素D补充的随机对照试验（RCTs）进行系统评价。1材料与方法1.1文献检索以“vitaminD”或“cholecalciferol”或“25-hydroxyvitaminD”或“25(OH)D”结合“Type2diabetesmellitus”为检索词在PubMed、MEDLINE和Cochrane图书馆数据库中进行搜索，找出2016年4月前的所有相关文章，并对所有符合条件的原始文章、文献综述以及其他相关研究进行手动搜索。由两位合作者独立浏览文章的标题和摘要、提取资料、评价文献质量并交叉核对。1.2文章筛选文献选择分为两个阶段。先查阅原始文献的标题和摘要，当不确定是否相关时再对全文进行详细审查和选择。文献纳入标准包括：1.随机对照试验（RCTs）；2.试验组和对照组均是T2DM患者；3.有所需的统计值和相应的95%可信区间（CI）等相关数据。1.3数据提取从选出的文章中提取以下信息：第一作者姓名，出版年份，国家，年龄，维生素D水平，样本量，治疗剂量和随访时间等。1.4质量评价通过Jadad评分量表评价文章的质量，见表1。主要内容有随机化方法，盲法，失访与退出。Jadad评分量表采用5分制：1或2分为低质量，3-5分为高质量。3 第一部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究表1.RCT质量评价的Jadad评分条目评分标准分值恰当-如计算机产生的随机数字或类似的方法2分随机化方法不清楚-试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法1分不恰当-如采用交替分配或类似方法的半随机化0分恰当-使用完全一致的安慰剂或类似方法2分盲法不详-试验称为双盲法，但未交代具体的方法1分非盲法-未采用双盲法或盲的方法不恰当0分具体描述了撤除与退出的数量和理由1分失访与退出未报告撤除或退出的数目和理由0分1.5统计分析血清25(OH)D水平和T2DM间的联系用加权平均差（WMD）来评价。如果研究中没有提供血清25(OH)D水平的平均值和标准差，可用中位数和四分位数来转换[23]。Meta分析的结果用森林图(forestplot)表示。在森林图中，每个点代表对应的研究结果，向点的两端延伸的水平线代表95%CI，点周围的正方形面积代表该研究在整个meta分析中所占的权重，菱形代表最后合并的结果。异质性检验采用Cochran's22Q检验和I统计量。Q检验服从卡方分布，p>0.1判断为无异质性。I代表异质性可2以归因于研究间变异的比例[24]。如果存在明显的异质性（I≥50%）就用随机效应模型（Peto法），否则用固定效应模型（DerSimonian-Laird法）[25]。敏感性分析为依次剔除单项研究后重新估计合并效应量的大小，检验该研究对整体风险估计的影响。另外，采用亚组分析来探讨存在异质性的可能原因。发表偏倚用漏斗图和Begg's及Egger's检验进行评价。所有统计分析采用STATA11.0软件（StataCorpLP,CollegeStation,TX,USA），双侧检验p<0.05为具有统计学意义。2结果2.1文献检索结果初检得到文献351篇，读完题目和摘要后筛选出307篇，其中，50篇不符合题意，141篇综述和72篇观察性研究被排除，此外，又排除了14篇没有结局数据，164 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第一部分篇研究资料不完整，最终纳入14篇文献[26-39]。选择过程的流程图如图1所示。质量评价显示质量分数从2到5分，表明纳入的研究质量不一。从电子数据库和纸质报刊杂志中检索出符合条件的文献(N=351)浏览完题目和（或）摘要后排除的文献(n=44)对原始文章进行更详细的筛选(n=307)不符合主题(n=50)综述类(n=141)观察性研究(n=72)可能入选的全文(n=44)没有结局数据(n=14)资料不充分(n=16)纳入meta分析的文献(n=14)图1.文献检索和研究选择的流程图2.2研究描述入选研究的特点总结于表2中，这些研究发表于2009年到2016年，10篇在亚洲，2篇在美洲，2篇在欧洲。其中，1篇文章按治疗剂量和随访时间分成4项研究，1篇按治疗剂量分成2项研究，另1篇按随访时间分成2项研究，所以共计19项研究。1278名患者被随机分配到试验组和对照组，其中试验组632名，对照组646名。平均年龄从49岁到66岁不等。5 第一部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究表2.纳入研究的主要特征年VD水对照组试验组随访作者年份国家对照组剂量试验组剂量龄平人数人数时间Jorde,R.[26]2009挪威56正常1616安慰剂VD340000IU，1次/周6个月VD3400IU，1次/Patel,P.[27]2010美国58缺乏1311VD31200IU，1次/天4个月天Witham,M.D.[28]2010英国58缺乏2118安慰剂VD3200000IU，单次16周Witham,M.D.[28]2010英国58缺乏2119安慰剂VD3100000IU，单次16周Witham,M.D.[28]2010英国58缺乏2217安慰剂VD3200000IU，单次8周Witham,M.D.[28]2010英国58缺乏2219安慰剂VD3100000IU，单次8周钙剂150mg2次/VD500IU+钙剂150mg，Nikooyeh,B.[29]2011伊朗51缺乏303012周天2次/天钙剂150mg2次/VD500IU+钙剂250mg，Nikooyeh,B.[29]2011伊朗51缺乏303012周天2次/天Eftekhari,M.H.[30]2011伊朗53正常3535安慰剂0.5ug骨化三醇，1次/天3个月Eftekhari,M.H.[30]2011伊朗53正常3535安慰剂0.5ug骨化三醇，1次/天1.5个月钙剂170mg，2次/VD500IU+钙剂170mg，Shab-Bidar,S.[31]2011伊朗53缺乏505012周天2次/天Breslavsky,A.[32]2013以色列66缺乏2324安慰剂VD31000IU，1次/天12个月周洁[33]2014中国55缺乏8280空白0.5ug骨化三醇，2次/天12周前2个月VD345000IU/Al-Zahrani,M.K.[34]2014沙特阿拉伯55缺乏9291空白周，后一个月一次性3个月45000IUNasri,H.[35]2014伊朗55正常3030安慰剂VD350000IU，1次/周12周Al-Sofiani,M.E.[36]2015美国55缺乏1010安慰剂VD35000IU，1次/天12周Shehab,D.[37]2015科威特61缺乏5557安慰剂VD350000IU，1次/周8周Jafari,T.[38]2016伊朗57正常2930空白VD2000IU100g/天12周Foroughi,M.[39]2016伊朗49缺乏3030安慰剂VD350000IU，1次/周10周6 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第一部分2.3疗效分析2分析糖化血红蛋白（HbAlc）的17项研究[26-38]间有较为显著的异质性（I=74%，p<0.01），故采用随机效应模型。图2显示试验组的HbAlc比对照组低0.26%(95%CI，-0.49,-0.03），差异有统计学意义。Study%IDWMD(95%CI)WeightJorde,R.0.10(-0.57,0.77)5.47Patel,P.0.10(-0.19,0.39)8.93Witham,M.D.-0.80(-1.53,-0.07)5.01Witham,M.D.-0.60(-1.50,0.30)3.92Witham,M.D.-0.60(-1.24,0.04)5.71Witham,M.D.-0.50(-1.55,0.55)3.21Nikooyeh,B.-1.70(-2.66,-0.74)3.61Nikooyeh,B.-1.40(-2.08,-0.72)5.34Eftekhari,M.H.-0.69(-1.77,0.39)3.08Shab-Bidar,S.-0.70(-1.27,-0.13)6.26Breslavsky,A.0.10(-0.72,0.92)4.39周洁-0.20(-0.43,0.03)9.40Al-Zahrani,M.K.-0.10(-0.59,0.39)6.97Nasri,H.0.11(-0.29,0.51)7.83Al-Sofiani,M.E.1.00(0.40,1.60)6.06Shehab,D.0.60(-0.18,1.38)4.67Jafari,T.-0.34(-0.45,-0.23)10.15Overall(I-squared=74.0%,p=0.000)-0.26(-0.49,-0.03)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-2.6602.66图2.维生素D对HbAlc的影响分析空腹血糖（FPG）的13项研究[26,27,29-34,36,38,39]间有较为显著的异2质性（I=78.7%，p<0.01），故采用随机效应模型。图3显示试验组的FPG比对照组低，但差异无统计学意义。7 第一部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究Study%IDWMD(95%CI)WeightJorde,R.0.00(-160.52,160.52)0.27Patel,P.13.80(5.27,22.33)12.67BaharehNikooyeh-32.10(-63.40,-0.80)4.80BaharehNikooyeh-29.00(-58.18,0.18)5.27Eftekhari,M.H.-14.00(-40.46,12.46)5.94Eftekhari,M.H.-6.00(-31.61,19.61)6.17Shab-Bidar,S.-18.00(-39.21,3.21)7.54Breslavsky,A.5.50(-28.52,39.52)4.28周洁-7.20(-29.44,15.04)7.19Al-Zahrani,M.K.-12.60(-30.39,5.19)8.80Al-Sofiani,M.E.23.85(7.41,40.29)9.34Jafari,T.-3.95(-6.13,-1.77)14.44Foroughi,M.-19.21(-26.01,-12.41)13.30Overall(I-squared=78.7%,p=0.000)-6.17(-14.55,2.21)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-1610161图3.维生素D对FPG的影响分析胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的14项研究[26,28-30,32,33,36,38,39]间2有显著的异质性（I=91.2%，p<0.01），故采用随机效应模型。图4显示试验组的HOMA-IR比对照组低1.2（95%CI，-1.82,-0.58），差异有统计学意义。Study%IDWMD(95%CI)WeightJorde,R.3.10(-14.15,20.35)0.13Witham,M.D.-6.70(-15.60,2.20)0.47Witham,M.D.-1.30(-11.76,9.16)0.34Witham,M.D.-13.40(-28.29,1.49)0.17Witham,M.D.-11.80(-26.97,3.37)0.16BaharehNikooyeh-2.80(-4.23,-1.37)9.04BaharehNikooyeh-2.50(-3.93,-1.07)9.04Eftekhari,M.H.0.51(-0.69,1.71)10.56Eftekhari,M.H.0.60(-0.41,1.61)11.91Breslavsky,A.-6.10(-15.54,3.34)0.42周洁-0.60(-1.84,0.64)10.30Al-Sofiani,M.E.0.58(-0.32,1.48)12.77Jafari,T.-2.59(-2.77,-2.41)17.25Foroughi,M.-1.79(-1.87,-1.71)17.44Overall(I-squared=91.2%,p=0.000)-1.20(-1.82,-0.58)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-28.3028.3图4.维生素D对HOMA-IR的影响分析β细胞功能指数（HOMA-β）的7项研究[26,30,32,36,38,39]间有显著的2异质性（I=99.1%，p<0.01），故采用随机效应模型。图5显示试验组的HOMA-β比对照组低18.72（95%CI，-36.28,-1.17），差异有统计学意义。8 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第一部分Study%IDWMD(95%CI)WeightJorde,R.-82.00(-511.38,347.38)0.17Eftekhari,M.H.1.23(-0.65,3.11)19.70Eftekhari,M.H.0.03(-1.41,1.47)19.72Breslavsky,A.-62.80(-126.22,0.62)5.52Al-Sofiani,M.E.-0.60(-18.02,16.81)16.54Jafari,T.-70.75(-75.97,-65.53)19.41Foroughi,M.-8.10(-16.26,0.06)18.94Overall(I-squared=99.1%,p=0.000)-18.72(-36.28,-1.17)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-5110511图5.维生素D对HOMA-β的影响分析定量胰岛素敏感性指标（QUICKI）的5项研究[27,30,31,38]间有显著的异2质性（I=96.1%，p<0.01），故采用随机效应模型。图6显示试验组的QUICKI比对照组高，但差异无统计学意义。Study%IDWMD(95%CI)WeightPatel,P.0.01(-0.00,0.02)18.86Eftekhari,M.H.0.00(-0.01,0.01)19.96Eftekhari,M.H.0.00(-0.01,0.01)19.65Shab-Bidar,S.0.03(0.02,0.04)20.34Jafari,T.0.04(0.03,0.04)21.20Overall(I-squared=96.1%,p=0.000)0.02(-0.00,0.03)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-.03830.0383图6.维生素D对QUICKI的影响2.4敏感性分析和亚组分析敏感性分析的结果为依次排除单项研究后并没有实质性的改变，和之前的总结果趋势相似。9 第一部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究亚组分析显示研究对象的维生素D水平（正常vs.缺乏），随访时间（≥3个月vs.<3个月）和补充的维生素D种类（维生素Dvs.维生素D3vs.骨化三醇）能解释部分异质性，分组后虽然异质性减小，但有些结果仍没有意义。因为一些单位不同，所以没有根据维生素D的干预剂量进行亚组分析。2.5发表偏倚通过漏斗图检验，没有观察到发表偏倚，Begg's和Egger's检验也没有显示有发表偏倚。3讨论近年来，研究维生素D和患T2DM风险之间关联的系统评价越来越多。Pittas等[40]的研究表明，补充维生素D和钙剂可以预防T2DM高危人群的发病率。Mitri等[41]却认为给予非DM患者或T2DM患者维生素D补充后均对血糖无影响。这两篇系统评价除了RCTs外还纳入了观察性研究，而且研究对象也不一致。本篇meta分析共有19个独立的RCT，研究对象均为T2DM患者。结果表明在常规使用降糖药物的基础上，与对照组相比，试验组的HbAlc和HOMA-IR降低，差异有统计学意义，但不能改善FPG及提高HOMA-β和QUICKI。本次纳入的所有研究均未测定餐后2小时血糖，既往研究表明和FPG相比，餐后2小时血糖对HbAlc的贡献更大[42]，这可能是导致本研究两组间的HbAlc有统计学差异而FPG无统计学差异的一个重要原因。我们观察到各项指标均有较大的异质性，亚组分析的结果表明研究对象的维生素D水平（正常vs.缺乏）、随访时间（≥3个月vs.<3个月）和补充的维生素D种类（维生素Dvs.维生素D3vs.骨化三醇）可能是异质性的来源。而且所选文献的给药剂量、途径及对照方式不一致，再加上质量评估水平不一，所以异质性大。总之，这篇meta表明在常规使用降糖药物的基础上，维生素D补充对T2DM的治疗及糖代谢改善有一定积极的影响。后期还需要大样本的、采用恰当的随机方法和盲法的、具体描述失访与退出的RCTs来证明维生素D辅助治疗T2DM的有效性及安全性,得出肯定性结论。10 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分第二部分：维生素D补充对2型糖尿病患者的影响近年来人们的生活方式逐步发生改变，城市化的加剧发展使得在过去二十年里DM患病率呈现快速增长趋势。2013年发表在JAMA上的一篇文章显示我国18岁以上的成年人DM患病率估测为11.6%，糖尿病前期（IGT）患病率为50.1%。在接受DM治疗的患者中，血糖控制率仅为34.7%[43]。DM已经成为严重威胁我国居民健康的慢性病，DM的预防与控制也成为我国卫生领域的热点问题。目前，DM患者中维生素D缺乏已成为共识，许多证据认为维生素D与T2DM间存在关联[44-46]，维生素D对DM发生发展的保护作用引起了人们的重视。在第一部分的meta分析中发现维生素D对T2DM的辅助治疗起到一定积极的影响，遂计划实施一项RCT来探究以上观点。丽水是个山清水秀的地方，是国内著名的空气质量优良地区之一。本研究选择丽水地区的T2DM患者为研究对象，了解丽水地区T2DM患者的维生素D水平特征，并开展对T2DM患者给予维生素D3干预的研究，探讨补充维生素D3能否改善T2DM人群的血糖、血脂代谢以及体脂水平，评价补充维生素D3对T2DM的防治作用。1对象与方法1.1对象丽水市常住居民中T2DM患者。纳入标准为：1.符合世界卫生组织（WHO）1999年颁布的DM诊断标准[47]：具有典型症状，空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L；没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L应再重复一次，仍达以上数值者，可确诊为DM；没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L，糖耐量实验2小时血糖≥11.1mmol/L者可确诊为DM；2.30至90岁，具有本地户口的社区常住居民。排除标准为：1.有精神病、恶性肿瘤、肝病、肾病、结核病、脑卒中等慢性病患者及长期服用维生素D补充剂和生活习惯严重不规则患者；2.行动不便，不能参加体检及定期领取药物的患者。研究对象按照自愿原则，并签署知情同意书。本研究最终纳入270名T2DM患者，其中男性78名，女性192名。研究内容报苏州大学伦理委员会并获批准。11 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究1.2方法本研究从2015年3月开始，到2015年8月结束。采用多阶段分层随机抽样的方法，分四个层次随机抽取研究对象：第一层次，根据丽水人口、社会经济发展水平和地理位置，选出有代表性的县（区）；第二层次，从所选区域中，随机抽出一个乡（镇）或城市辖区；第三层次，从每个乡（镇）和城市辖区分别随机抽出1-2个糖尿病自我管理小组；第四层次，从每个糖尿病自我管理小组中随机抽取10-20名T2DM患者，共270人。将所有纳入人群随机单盲分成干预组和对照组，干预组给予维生素D3滴剂（胶囊型，国药准字H20113033，商品名为“悦而”，青岛双鲸药业）800IU/d，对照组为空白对照。1.3测定指标1.3.1人口学指标年龄，性别（男性vs.女性），城乡。1.3.2体检指标身高，体重，体质指数（bodymassindex，BMI），腰围（WC），脉搏，收缩压（systolicbloodpressure，SBP），舒张压(diastolicbloodpressure，DBP)。1.3.3生化指标血清25(OH)D，谷草转氨酶/谷丙转氨酶（AST/ALT）（肝功能），血清肌酐（Cr）（肾功能），N端骨钙素（N-MID）（骨代谢），超敏C反应蛋白（hs-CRP）（炎症反应）。1.3.4糖代谢指标空腹血糖（FPG），糖化血红蛋白（HbA1c），空腹胰岛素（INS），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），β细胞功能指数（HOMA-β）。1.3.5脂代谢指标低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），甘油三酯（TG），总胆固醇（TC）。1.4材料调查问卷，身高计，电子体重计，水银柱式血压计，皮尺，标本编号条形码，一次性采血针和采血管，离心机，含分离胶的血清促凝管，冻存管，冻存盒，一次性枪12 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分头等。1.5测定方法干预前后对两组人群进行体格检查，包括身高、体重、WC和血压。体重和WC的测量在清晨空腹状态下进行，在体检前一天通知调查对象。测量身高时，被测量者赤脚，“立正”姿势站在身高计的底板上，上肢自然下垂，足跟并拢，足尖分开约成60°角，脚跟、骶骨部及两肩胛骨紧靠身高计的立柱，身高精确至0.1cm。采用电子体重计称量体重，被测量者赤足站在称台中央，体重精确至0.1kg。计算BMI＝体重2(kg)/身高(m)。WC为立位时两脚分开与肩同宽，平静呼吸时肋弓下缘与髂前上棘连线中点水平的周长，测量值精确至0.1cm。测量血压时采用水银柱式血压计，坐位休息5分钟后，上肢伸直并外展，上臂与心脏同一水平，血压计袖带下缘在肘窝以上2-3cm，袖带中央位于肱动脉处缠在上臂，SBP和DBP分别取放气过程中首次听到的响亮拍击声和动脉搏动声消失时对应的数值，取三次测量的平均值作为测量结果。1.6检测方法干预前后进行空腹采血。在研究人群所在的社区卫生服务中心，由专业护士进行肘部静脉采血，采血时用真空采血管采5mL血，3000r/min离心10min后分离血清，-80℃保存待测。1.6.1血清25(OH)D仪器为德国罗氏（Roche）公司CobasE601全自动化学发光免疫分析系统，试剂亦由罗氏公司生产，测定由南京迪安医学检验有限公司完成。1.6.2N端骨钙素仪器同血清25(OH)D，试剂为罗氏公司的骨钙素检测试剂盒（电化学发光法），测定同血清25(OH)D。1.6.3超敏C反应蛋白仪器为罗氏公司CobasC701/702全自动生化分析仪，试剂为罗氏公司的C反应蛋白检测试剂盒（免疫比浊法），测定同血清25(OH)D。1.6.4空腹血糖仪器同超敏C反应蛋白，试剂为罗氏公司的血糖检测试剂盒（己糖激酶法），测定同血清25(OH)D。13 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究1.6.5糖化血红蛋白仪器为罗氏公司CobasC501全自动生化分析仪，试剂为罗氏公司的糖化血红蛋白检测试剂盒（免疫比浊法），测定同血清25(OH)D。1.6.6空腹胰岛素仪器同血清25(OH)D，试剂为罗氏公司的胰岛素检测试剂盒（电化学发光法），测定同血清25(OH)D。1.6.7低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇仪器同超敏C反应蛋白，试剂为罗氏公司的低密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒（酶比色法）和高密度脂蛋白胆固醇检测试剂盒（酶比色法），测定同血清25(OH)D。1.6.8甘油三酯仪器同超敏C反应蛋白，试剂为罗氏公司的甘油三酯检测试剂盒（比色法），测定同血清25(OH)D。1.6.9总胆固醇仪器同超敏C反应蛋白，试剂为罗氏公司的胆固醇检测试剂盒（酶比色法），测定同血清25(OH)D。1.7判定标准根据美国医学研究所（IOM）推荐标准将血清25(OH)D水平分成四组[9]，分别为严重缺乏（<10ng/mL）、缺乏（<20ng/mL）、不足（20-30ng/mL）和充足（>30ng/mL）。参照我国2004年修订的《中国高血压防治指南（实用本）》[48]、美国国家卫生研究院国立心脏、肺和血液研究所于2003年5月14日发布的国家高血压预防、诊断、评价与治疗联合委员会（JointNationalCommitteeonPrevention，Detection，EvaluationandTreatmentofHighBloodPressure）第7次报告（JNC-7）的标准[49,50]：在安静、清醒的条件下至少三次非同日测量血压，SBP≥140mmHg和（或）DBP≥90mmHg、以及以往被医疗卫生机构应用该标准诊断为高血压的患者即诊断为高血压。130-139/85-89mmHg为正常高值。以中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组对我国成人的分级标准[51]:222BMI<18.5kg/m为低体重，18.5≤BMI<24kg/m为正常，24≤BMI<28kg/m为超重，2BMI≥28kg/m为肥胖。WC是反映脂肪总量和脂肪分布结构的综合指标，男性WC≥8514 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分cm，女性WC≥80cm为腹部脂肪蓄积，即向心性肥胖。1.8研究的质量控制调查人员由经过严格培训并考核合格的社区医生担任，按调查项目将人员进行分组，培训合格后参加本次调查。调查现场均设有项目复核人员，对每一份调查表格当日进行复核，发现调查问卷有缺漏或不完整的地方及时对研究对象再次进行询问并补充更正。体格检查结果如有缺漏或疑问，当日由调查人员通知研究对象，次日再进行检查。1.9数据录入和统计分析采用EpiData3.1软件编制调查表，由经过培训的苏州大学公共卫生学院研究生对所有纳入的病例进行血清25(OH)D、人口学、实验室检测及其他资料的收集。数据录入采用双人对比录入，由数据核查人员对两次独立的数据库进行核查，发现不一致的数据，由专门人员通过查阅原始调查表予以纠正，并形成最终的数据库。应用SPSS13.0软件进行统计分析，正态分布的计量资料用平均值±标准差（x±s）表示，非正态分布的计量资料用中位数（上、下四分位间距）表示，计数资料用率表示。正态分布或取对数后正态分布的连续性资料采用两独立样本t检验、配对t检验和方差分析，非正态分布资料采用Wilcoxon秩和检验、配对设计Wilcoxon符号秩和检验和Kruskal-WallisH检验，分类资料率的比较采用卡方检验，采用Pearson相关系数描述两变量间的直线相关关系，多变量的分析采用多重线性回归。所有统计学检验的显著性水平定义为α=0.05。2结果2.1基线情况2.1.1各项指标2.1.1.1人口学指标本次研究共纳入270名观察对象，男性78名（28.9%），女性192名（71.1%），男女性别比为1:2.46。平均年龄65.81±8.96岁，将年龄10岁为一组划分成六段，61-70岁所占比重最大，达到42.2%，其次是71-80岁，为25.9%，最小的是30-40岁，仅占0.7%。除了30-40岁，其余每组都是女性多于男性。城市居民115名（42.6%），15 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究农村居民155名（57.4%）。男性和女性在年龄和地区上并没有统计学差异（p>0.05）。具体见表1。2.1.1.2体检指标2总体平均BMI为24.72±3.85kg/m，WC为85.31±9.5cm，SBP为139.01±16.18mmHg，DBP为80.38±8.72mmHg。女性的身高、体重和WC都低于男性，且有统计学意义（p<0.05）。详见表1。2.1.1.3生化指标总体平均血清25(OH)D为22.93±8.08ng/mL，AST/ALT为1.12±0.34，Cr为56（46.75,71）μmol/L，N-MID为17（13,21）ng/mL，hs-CRP为1.48（0.82,3.17）mg/L。除了血清25(OH)D，其余四个指标均在正常范围内。男性和女性只有hs-CRP没有统计学差异。具体见表1。2.1.1.4糖代谢指标检测了所有研究对象的FPG、HbA1c和INS，统计值都在正常标准之外。并根据以下公式计算出HOMA-IR和HOMA-β，所得结果也未达到正常标准。不同性别的糖代谢指标和总体相似，男性和女性间比较无统计学差异。详见表1。HOMA-IR=FPG*INS/22.5；HOMA-β=20*INS/(FPG-3.5)（%）2.1.1.5脂代谢指标检测了270名T2DM患者的LDL-C、HDL-C、TG和TC，均值都位于正常值范围内，不同性别间在HDL-C和TC上有统计学差异。具体见表1。表1.研究对象不同性别间临床特征的比较总(N=270)男性(n=78)女性(n=192)P值人口学指标Age(y)65.81±8.9666.33±9.5165.6±8.740.545城市/农村(%)42.6/57.450/5039.6/60.40.117体检指标Height(cm)*156.99±7.11164.5±5.08153.93±5.34<0.05Weight(kg)*61.1±11.4467.89±10.0558.34±10.82<0.052BMI(kg/m)24.72±3.8525.05±3.1624.59±4.10.347WC(cm)*85.31±9.587.95±8.4584.23±9.710.001Pulse(30s)38(35,40)38(35,40)38(36,40)0.79716 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分SBP(mmHg)139.01±16.18137.73±16.16139.54±16.20.406DBP(mmHg)80.38±8.7280.2±9.6580.45±8.340.83生化指标25(OH)D(ng/mL)*22.93±8.0826.42±9.521.51±6.97<0.05AST/ALT*1.12±0.341.05±0.271.15±0.350.021Cr(μmol/L)*56(46.75,71)72(60.75,85)51.5(44,62)<0.05N-MID(ng/mL)*17(13,21)14(11,19)17(14,22)<0.05hs-CRP(mg/L)1.48(0.82,3.17)1.52(0.82,3.29)1.47(0.82,2.96)0.746糖代谢指标FPG(mmol/L)7.48(6.46,9.27)7.65(6.48,9.32)7.45(6.4,9.23)0.577HbA1c(%)7.1(6.4,7.9)7.25(6.4,8)7(6.4,7.8)0.542INS(mIU/L)9.21(5.4,13.1)9.44(5.25,13.42)9.03(5.45,12.97)0.787HOMA-IR3.09(1.83,4.84)3.53(1.87,5.89)2.96(1.82,4.65)0.323HOMA-β(%)42.05(25.18,78.54)40.53(25.44,70.12)44.3(25.15,82.64)0.613脂代谢指标LDL-C(mmol/L)3.01±0.862.93±0.853.04±0.870.345HDL-C(mmol/L)*1.33±0.371.23±0.331.38±0.380.004TG(mmol/L)1.47(1.03,2.12)1.38(1,2.09)1.56(1.03,2.13)0.178TC(mmol/L)*5.15±1.044.91±0.975.25±1.050.013注：“*”是男性和女性相比p<0.05。2.1.2各年龄组血清25(OH)D水平比较对各年龄组研究对象的血清25(OH)D水平进行比较（见图1），30-40岁、41-50岁和51-60岁的均值相近，分别为24±1.41ng/mL、23.92±7.4ng/mL和24.1±8.04ng/mL。61-70岁、71-80岁和81-90岁的均值相近，分别为22.61±7.57ng/mL、22.31±9.15ng/mL和22.79±8.28ng/mL。各年龄组间虽然无统计学差异，但随着分层年龄增高，血清25(OH)D水平有下降的趋势。17 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究图1.各年龄组研究对象血清25(OH)D水平分布图2.1.3不同体型血清25(OH)D水平比较将所有对象按BMI及WC分为七组：低体重组8名，正常组115名，超重组102名，肥胖组45名，超重和肥胖组147名，非向心性肥胖组76名及向心性肥胖组194名，比较不同体型的血清25(OH)D水平（见图2）。七组血清25(OH)D水平分别为25.88±6.58ng/mL、23.99±8.52ng/mL、22.52±7.09ng/mL、20.62±8.88ng/mL、21.94±7.7ng/mL、25.13±7.73ng/mL和22.07±8.07ng/mL。与正常组相比，肥胖组血清25(OH)D显著下降（p=0.018），超重和肥胖组也明显下降（p=0.041）。向心性肥胖组的血清25(OH)D同样低于非向心性肥胖组（p=0.005）。图2.各体型组研究对象血清25(OH)D水平分布图注：“*”是和正常组相比p<0.05；“**”是和非向心性肥胖组相比p<0.05。18 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分2.1.4不同血清25(OH)D水平组各项指标比较根据国际通用的血清25(OH)D水平分类标准，将所有对象分成A、B、C、D四组，分别对应<10ng/mL、10-20ng/mL、21-30ng/mL和>30ng/mL。各项指标比较如表2所示。随着血清25(OH)D水平的升高，女性所占比例降低，农村居民所占比例上升，体重、BMI和WC逐渐下降，且均有统计学意义（p<0.05）。其中，A、C两组的体重分别大于D组（p=0.041，p=0.043），A、B、C三组的BMI均大于D组（p=0.016，p=0.001，p=0.015），A、B两组的WC分别大于C组和D组（P值均<0.05）。四组间的Cr虽然有统计学差异，但在正常范围内变动。糖代谢指标中，FPG、HbA1c和HOMA-IR呈现下降趋势，但无统计学意义。反映脂代谢的指标在四组间无差异，但有逐步接近正常范围的走向。19 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究表2.各血清25(OH)D水平组临床特征的比较ABCDP值人口学指标Age(y)64.67±4.7367.4±8.6765.14±8.8464.58±9.710.196男/女(%)*33.3/66.717/8328.9/71.150/50<0.05城市/农村(%)*66.7/33.353.2/46.836.4/63.636.5/63.50.038体检指标Height(cm)158±10.5155.57±6.37157.62±7.84158.01±6.180.121Weight(kg)71.97±13.0561.35±9.761.93±13.0358.11±9.740.0732BMI(kg/m)*28.66±2.3725.35±3.7624.78±3.9123.24±3.50.004WC(cm)*97.33±10.687.54±9.6384.46±9.3782.53±8.280.001Pulse(30s)35±138±3.7438±4.8638±3.710.582SBP(mmHg)157.56±9.48139.65±16.55139.25±16.62136.24±14.110.13DBP(mmHg)88.11±3.6980.12±9.5980.45±8.480.21±7.950.483生化指标AST/ALT0.96±0.141.11±0.351.12±0.331.17±0.320.551Cr(μmol/L)*66(48,208)53(44,64)56(47,70.5)62(48,81)0.005N-MID(ng/mL)13(12,28)17(13,22)17(13,20)14(12,22)0.759hs-CRP(mg/L)1.03(0.8,2.18)1.62(0.99,3.22)1.32(0.73,3)1.59(0.99,3.25)0.692糖代谢指标FPG(mmol/L)10.97(7.1,14.9)7.5(6.48,8.81)7.64(6.51,9.79)7.05(6.24,8.68)0.073HbA1c(%)9.6(6.9,9.7)7(6.4,7.63)7.2(6.5,8.05)6.8(6.2,8.08)0.271INS(mIU/L)13.45(6.95,21.3)9.87(6.32,15.24)8.56(5.31,11.87)7.36(4.06,12.33)0.523HOMA-IR8.91(2.19,10.38)3.4(2.03,5.39)2.95(1.84,4.47)2.4(1.34,4.06)0.47HOMA-β(%)38.61(23.6,57.03)46.88(28.93,95.16)40.15(22.33,68.09)40.89(24.44,74.8)0.266脂代谢指标LDL-C(mmol/L)3.81±0.53.06±0.922.92±0.843.07±0.820.227HDL-C(mmol/L)1.26±0.091.35±0.31.29±0.391.4±0.440.315TG(mmol/L)2.79(2.02,3.02)1.43(1.03,2.04)1.62(1.05,2.18)1.2(0.98,1.86)0.11TC(mmol/L)6.26±0.525.22±1.125.05±1.035.2±0.910.163注：“*”是p<0.05。20 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分2.1.5不同血清25(OH)D水平组代谢性疾病患病率比较不同血清25(OH)D水平组代谢性疾病患病率比较见表3，随着血清25(OH)D水平的降低，超重和肥胖、向心性肥胖的患病率明显上升，且均有统计学意义（p=0.04，p=0.007）。高血压患病率有上升趋势，但未见统计学差异（p=0.357）。表3.各血清25(OH)D水平组代谢性疾病患病率的比较ABCDP值超重和肥胖*3(100%)57(60.6%)66(54.5%)21(40.4%)0.04向心性肥胖*3(100%)75(79.8%)88(72.7%)28(53.8%)0.007高血压3(100%)44(46.8%)62(51.2%)24(46.2%)0.357注：“*”是p<0.05。2.1.6血清25(OH)D水平与各项指标的相关性分析血清25(OH)D的对数值与各项指标的相关性分析见表4。城乡、身高、INS、HOMA-IR和HOMA-β与血清25(OH)D呈正相关，性别、BMI和WC与血清25(OH)D呈负相关。男性和女性分开看，各自的相关分析结果与总体相似。以血清25(OH)D的对数值为应变量，人口学指标、体检指标、生化指标、糖代谢指标和脂代谢指标为自变量，进行多重线性回归分析，结果显示性别、城乡和WC与血清25(OH)D独立相关（β分别为-0.106，0.056和-0.005），常数项是1.817。其中，性别对血清25(OH)D的影响最大，标准化的偏回归系数为-0.31，其次是WC为-0.281，城乡最小为0.18。表4.血清25(OH)D水平与各项指标的相关性分析rP值rP值人口学指标Cr(μmol/L)0.0240.7Age(y)-0.0910.135N-MID(ng/mL)-0.0530.389性别*-0.243<0.05hs-CRP(mg/L)0.0320.596城乡*0.1510.013糖代谢指标体检指标FPG(mmol/L)-0.0830.174Height(cm)*0.1490.014HbA1c(%)-0.0450.46Weight(kg)-0.0780.199INS(mIU/L)*0.150.0142BMI(kg/m)*-0.1860.002HOMA-IR*0.1380.024WC(cm)*-0.226<0.05HOMA-β(%)*0.1440.018Pulse(30s)0.0070.909脂代谢指标21 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究SBP(mmHg)-0.0740.228LDL-C(mmol/L)0.0170.786DBP(mmHg)-0.0020.975HDL-C(mmol/L)0.0440.471生化指标TG(mmol/L)-0.0470.443AST/ALT0.0830.175TC(mmol/L)-0.0280.645注：“r”是Pearson相关系数；“*”是p<0.05。2.1.7对照组和干预组基线数据比较表5列出了对照组和干预组的各项基线指标，比较后发现两组无统计学差异，说明两组间均衡可比。表5.对照组和干预组基线临床特征的比较对照组干预组P值人口学指标Age(y)65.7±8.4365.93±9.480.828男/女(%)27.4/72.630.4/69.60.591城市/农村(%)42.2/57.843/570.902体检指标Height(cm)156.91±7.45157.06±6.790.866Weight(kg)61.27±11.7860.94±11.120.8112BMI(kg/m)24.81±3.8524.64±3.860.721WC(cm)85.45±8.7585.16±10.230.807Pulse(30s)37(36,40)38(35,40)0.606SBP(mmHg)139.86±16.45138.17±15.920.393DBP(mmHg)80.06±8.4980.69±8.960.552生化指标25(OH)D(ng/mL)21(16,27)22(18,27)0.677AST/ALT1.1(0.9,1.29)1.1(0.9,1.29)0.488Cr(μmol/L)57(47,72)55(46,70)0.264N-MID(ng/mL)17(13,22)17(13,20)0.186hs-CRP(mg/L)1.4(0.77,2.62)1.64(0.92,3.77)0.05糖代谢指标FPG(mmol/L)7.54(6.56,9.32)7.39(6.24,9.08)0.249HbA1c(%)7.2(6.4,8)7(6.4,7.8)0.758INS(mIU/L)9.2(5.43,12.85)9.21(5.29,13.93)0.958HOMA-IR3.13(1.84,4.97)3.05(1.8,4.71)0.71HOMA-β(%)41.78(23.96,74.97)42.71(25.97,82.82)0.669脂代谢指标LDL-C(mmol/L)3.07±0.92.94±0.830.214HDL-C(mmol/L)1.35±0.381.32±0.360.493TG(mmol/L)1.43(1.01,2.03)1.61(1.06,2.27)0.171TC(mmol/L)5.15±1.015.15±1.070.98122 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分2.2补充维生素D3后对血清25(OH)D的影响补充维生素D3前，干预组和对照组的血清25(OH)D水平分别是22.85±6.95ng/mL和23.01±9.1ng/mL，两组间无显著差异。6个月后，干预组与对照组的血清25(OH)D水平都升高了（p<0.05），分别是29.07±7.45ng/mL和26.67±9.33ng/mL，干预组绝对增长量为6.22ng/mL，对照组为3.66ng/mL。干预组相对增长量为27%，对照组为16%。干预组升高幅度大于对照组（p=0.006）。（图3）图3.干预前后血清25(OH)D水平变化的柱状图注：“*”是6个月后干预组和对照组相比，p<0.05；“**”是6个月和0个月相比，p<0.05。2.3补充维生素D3后对对照组和干预组各项指标的影响表6是对照组和干预组在干预6个月后各项指标的检测情况，和对照组相比，干预组除了HbA1c和TG有所升高，其余指标未发现有意义的改变。表6.对照组和干预组6个月后临床特征的比较对照组干预组P值体检指标Height(cm)156.7±7.55156.88±6.680.828Weight(kg)59.2±9.8959.89±10.980.592BMI(kg/m)24.06±3.2524.26±3.740.645WC(cm)85.14±9.8986.54±9.750.249Pulse(30s)38.16±437.17±5.070.078SBP(mmHg)134.22±15.6133.58±14.930.735DBP(mmHg)77.72±8.0677.06±9.40.538生化指标23 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究AST/ALT1.16±0.4281.12±0.340.408Cr(μmol/L)66(57,82)67.5(59,80.75)0.905N-MID(ng/mL)17(14,21)17(13,21)0.096hs-CRP(mg/L)1.53(0.99,2.51)1.77(0.93,4.66)0.127糖代谢指标FPG(mmol/L)7.05(6.21,8.08)7.15(6.12,9.07)0.289HbA1c(%)*7.08±1.337.64±1.630.004INS(mIU/L)8.63(5.53,12.69)8.64(5.4,15.72)0.815HOMA-IR2.85(1.78,4.61)3.13(1.61,5.03)0.71HOMA-β(%)50.53(29.88,83.08)47.31(27.29,84.08)0.522脂代谢指标LDL-C(mmol/L)2.69±0.892.58±0.710.264HDL-C(mmol/L)1.34±0.351.27±0.350.126TG(mmol/L)*1.57(1.08,2.16)1.66(1.21,2.74)0.015TC(mmol/L)4.75(4.15,5.52)4.81(4.29,5.44)0.402注：“*”是干预组和对照组相比p<0.05。2.4干预前后干预组各项指标的变化干预组的各项指标在干预前后的变化如表7所示。6个月后，体重、BMI、血压、LDL-C和TC降低，血清25(OH)D升高，均有统计学意义（p<0.05）。WC、HbAlc和TG略升高，HDL-C略降低。Cr和hs-CRP在正常范围内升高。FPG和HOMA-β有所改善，但无统计学差异。表7.干预组补充维生素D3后临床特征的比较0个月6个月P值体检指标Height(cm)157.06±6.79156.88±6.680.824Weight(kg)*61.11±11.1659.89±10.98<0.052BMI(kg/m)*24.68±3.8824.26±3.740.002WC(cm)*85.24±10.2886.54±9.750.008Pulse(30s)38.12±3.5637.17±5.070.078SBP(mmHg)*137.98±15.66133.58±14.930.002DBP(mmHg)*80.60±8.8377.06±9.39<0.05生化指标24 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分25(OH)D(ng/mL)*22.84±7.0129.07±7.45<0.05Cr(μmol/L)*55(46,68)67.5(59,80.75)<0.05N-MID(ng/mL)17.21±5.9617.54±5.920.332hs-CRP(mg/L)*1.63(0.89,3.61)1.77(0.93,4.66)0.021糖代谢指标FPG(mmol/L)7.38(6.24,9.05)7.15(6.12,9.07)0.274HbA1c(%)*7.1(6.35,7.95)7.3(6.4,8.55)0.033INS(mIU/L)9.21(5.19,14.02)8.64(5.4,15.72)0.27HOMA-IR3(1.78,4.73)3.13(1.61,5.03)0.604HOMA-β(%)43.49(25.65,82.84)47.31(27.29,84.08)0.302脂代谢指标LDL-C(mmol/L)*2.94±0.832.58±0.71<0.05HDL-C(mmol/L)*1.32±0.361.27±0.350.027TG(mmol/L)*1.62(1.07,2.26)1.66(1.21,2.74)<0.05TC(mmol/L)*5.07(4.46,5.94)4.81(4.29,5.44)<0.05注：“*”是6个月和0个月相比p<0.05。3讨论维生素D是一种脂溶性类固醇衍生物，以维生素D2和维生素D3最为常见。人体内维生素D除了来源于食物，约80-90%为皮肤经光照合成[52]。25(OH)D是人体血液中维生素D的主要运输形式，其在循环中浓度高，半衰期较长[53]，因此研究中往往都选择25(OH)D作为评价体内维生素D水平的最佳指标。维生素D与DM关系的研究已成为热点问题。研究认为维生素D可以增强胰岛β细胞功能及缓解胰岛素抵抗[54]，这也是T2DM发病的中心环节。维生素D缺乏会影响葡萄糖介导的胰岛素分泌。给予维生素D可以改善伴有维生素D缺乏的T2DM患者的胰岛素分泌[55]。国外大样本临床研究结果显示[56]，DM患者血清25(OH)D水平下降，明显低于年龄和体重相匹配的正常对照组（p<0.05）。Hypponen等[57]研究说明血清25(OH)D水平与HbA1c呈负相关，说明维生素D缺乏或不足在T2DM的发病中起到一定作用。本研究的相关性分析显示INS、HOMA-IR和HOMA-β与血清25(OH)D呈正相关，但没有得出FPG、HbA1c和血清25(OH)D之间有统计学联系（p>0.05）。25 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究许多因素都能对T2DM和机体维生素D的营养状况产生影响，如性别、年龄、地区、种族、体脂、文化习俗、膳食营养等。本研究在相同种族、文化习俗及膳食营养等情况下，测定了270名T2DM患者的血清25(OH)D，发现一些共性影响因子。一、性别从世界范围来看，DM患病率性别差别不明显，在年龄小于65岁组中，男性DM患病率稍高于女性，但由于女性寿命一般高于男性，在年龄大于65岁组中，女性患病率反而高于男性[58,59]。我国几次大的流行病学调查也均发现DM患病率性别差异不大，但在大于60岁组人群中，女性DM患病率高于男性[60-62]。对欧洲老年人[63,64]、美国非养老院居民[65]及黎巴嫩青少年[66]的调查结果发现，女性血清25(OH)D水平低于男性。本研究的随机抽样结果表明，除了30-40岁，其余每个年龄组都为女性多于男性。男性和女性的血清25(OH)D经过t检验后得出女性低于男性（p<0.05）的结论，两变量间的直线相关分析结果显示女性所占比例越大，总体的血清25(OH)D水平越低。多重线性回归分析也显示同样的结果，且性别对血清25(OH)D的影响最大。女性和男性出现维生素D水平差异的原因主要有三点：1.和生活习惯不同有关，大多数女性往往采取防晒措施，直接导致光照减少。2.女性皮下脂肪含量平均高于男性，而维生素D的脂溶性使得进入女性体内的维生素D更多地储存在皮下脂肪内，进入血液的有效分子减少。3.女性体内的雌二醇水平与维生素D水平呈负相关，中老年女性绝经后体内雌激素水平下降，导致自身维生素D合成减少。二、城乡全球范围内T2DM具有明显的城乡差别，城市患病率高于农村，且增长较快[1]，这和城市居民生活方式的改变及城市老龄化趋势的加重息息相关。据2002年中国居民营养与健康状况调查显示，农村18岁以上成人DM患病率为1.8%，城市居民DM患病率远远高于农村，为4.5%；大城市20岁以上成人DM标化患病率为6.1%，又显著高于中小城市(标化患病率为3.8%)[61,67]。比较城市和农村居民之间维生素D水平的文章不多，本次研究选取了城市和农村两个地区，分析结果表明农村居民所占比例越大，总体血清25(OH)D水平越高。对维生素D水平进行分组，从维生素D充足到极度缺乏，农村居民所占比例逐渐下降。这可能和城市居民的生活习惯、缺乏运动锻炼以及职业特点有关。此外，城市的空气污染、云量等因素都会影响阳光下维生素D的合成。26 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第二部分三、体脂超重和肥胖是T2DM的重要危险因素之一，年轻时体重增加是T2DM的重要危险因素[68,69]。肥胖可抵制胰岛素刺激的葡萄糖摄取，导致胰岛素浓度升高和高甘油三酯血症，促进T2DM的发生[70]。有研究认为肥胖尤其是同时伴有向心性肥胖的个体，患T2DM的风险更大[51]。向心性肥胖的人群腹部脂肪聚集且该部位脂肪溶解增加，游离脂肪酸(freefatacid，FFA)释放增多，FFA肝内转换率增加抑制了门静脉对胰岛素的摄取，使胰岛素代谢异常，从而呈现出明显的高胰岛素血症和胰岛素抵抗[71]。研究表明，体脂与维生素D之间有密切联系，血清25(OH)D水平与BMI和WC间呈负相关[72-74]。Cheng等[75]对肥胖者与非肥胖者进行比较，发现前者血清25(OH)D水平明显低于后者。部分报道还指出肥胖者的维生素D缺乏率达21-81%[73,76-78]。本研究根据BMI及WC的不同，对研究对象进行分组，比较了低体重组、正常组、超重组、肥胖组、超重和肥胖组、非向心性肥胖组及向心性肥胖组的血清25(OH)D水平。结果表明，与正常组相比，肥胖组血清25(OH)D显著下降（p=0.018），超重和肥胖组也明显下降（p=0.041）。向心性肥胖组的血清25(OH)D低于非向心性肥胖组（p=0.005）。按维生素D水平分组后发现，随着维生素D水平由充足到极度缺乏，BMI和WC有显著上升的趋势（p<0.05），超重和肥胖以及向心性肥胖的患病率明显上升（p<0.05）。两变量间的直线相关分析结果显示，BMI和WC均与血清25(OH)D呈负相关，多重线性回归的结果也表明WC独立于其它因素与血清25(OH)D呈明显负相关。上述结果都说明，肥胖者易发生维生素D不足或缺乏。肥胖者除了因体型不佳而衣着保守、不喜户外活动等原因导致光照相对减少，从而引起维生素D合成下降外，其维生素D的生物利用度也降低[79]。作为一种脂溶性维生素，脂肪组织对维生素D有储存作用，肥胖者脂肪组织增多，维生素D的分布容积增大，增加的脂肪组织对维生素D的储存作用加强，释放到血液循环中的维生素D减少，从而导致维生素D的生物利用度降低，维生素D水平下降[79]。四、年龄DM患病率随年龄增加而增加，大多数DM患者的发病年龄在50-70岁[58]。美国第3次营养与健康状况调查结果显示，65岁以上人群中，18-20%患有DM，40%具有FPG受损的征兆[80]。1997-1998年全国12个地区的DM患病率调查显示，随着年龄增加，DM患病率逐渐增加[60]。不同年龄人群维生素D水平也不同，本研究27 第二部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究中各年龄组间虽然无统计学差异，但随着分层年龄的增高，血清25(OH)D水平有降低的趋势，这可能和7-脱氢胆固醇随着年龄增长而减少，从而导致维生素D合成下降[81]有关。同年轻人相比，70岁以上人群的7-脱氢胆固醇约下降25%[82]，且老年人户外活动相对较少，两者在维生素D合成上产生了差别。另外，老年人的体脂随年龄增加也呈增加趋势，这也可能导致维生素D水平下降。国内外的研究报道显示，在补充维生素D后T2DM患者机体状况的改善情况不一样。周洁等[33]发现在维生素D干预后，T2DM患者的BMI、WC、FPG、INS、HbAlc和HOMA-IR有显著改善，提示T2DM患者补充维生素D可以降低胰岛素抵抗。Eftekhari,M.H.等人[30]却认为补充维生素D对胰岛素抵抗没作用。Jorde,R.等[26]的研究显示补充维生素D对FPG、INS、HbAlc等没有明显作用。本研究发现，与对照组相比，干预组在补充维生素D36个月后，各项指标变化不大，除了血清25(OH)D水平上升外，HbA1c和TG也升高了。和干预前比较，干预组血清25(OH)D升高，体重、BMI、血压、LDL-C和TC降低（p<0.05）。FPG和HOMA-β有所改善，但无统计学差异。这可能和样本量少，干预时间短，以及研究对象的血清25(OH)D基线水平相对较高有关。如果患者体内维生素D缺乏，补充维生素D3后可能会显著改善体内的糖代谢、胰岛素敏感性以及体脂水平。但如果患者体内已有较高水平的维生素D，再补充常规剂量的维生素D3效果可能不明显。本次研究对象总体平均血清25(OH)D为22.93±8.08ng/mL，干预组和对照组分别是22.85±6.95ng/mL和23.01±9.1ng/mL，都在缺乏范围之外。在此基础上补充维生素D3，对患者体内的糖代谢、胰岛素敏感性以及体脂水平的影响难以显现。此外，补充维生素D3后，干预组的血清25(OH)D水平升高，但未补充维生素D3的对照组血清25(OH)D水平也升高了。所以，我们推测可能是由于6个月以来，气温逐渐升高，阳光越来越好，T2DM患者整体维生素D合成量增多，血清25(OH)D自然生成量增大，所以导致6个月后两组血清25(OH)D都增加。额外补充维生素D3的干预组虽然血清25(OH)D增长幅度比对照组大，但多出的那部分所发挥的生物学效应难以凸显。总之，我们对T2DM患者补充维生素D36个月，和对照组相比，未发现明显改善体内的糖代谢、胰岛素敏感性以及体脂水平。如同第一部分所说，后期还需要开展样本量更大、试验方案更加细致全面的RCTs（对研究对象进行血清25(OH)D水平的划分，并延长干预时间）。28 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第三部分第三部分：缺乏维生素D会增加患妊娠糖尿病的风险:观察性研究的meta分析近年来，妊娠糖尿病（Gestationaldiabetesmellitus，GDM）的患病率在全球范围内都有所升高。据估计，GDM的总患病率目前已达到15-20%[83]。此外，患有GDM的女性怀孕后发展成T2DM的风险明显增加，其后代也有发展成儿童肥胖和T2DM的倾向[84]。已确定的GDM风险因素包括高孕龄、超重或肥胖、DM疾病史、T2DM家族史等[84,85]。然而，目前尚不清楚维生素D水平与患GDM风险间的联系。据报道，在瑞典、阿曼、英国、美国、澳大利亚、巴基斯坦、印度、日本和中国，怀孕期间维生素D缺乏率达40-100%[86-90]。维生素D在GDM发生发展中的作用已有研究，怀孕期间维生素D缺乏会影响体内的葡萄糖稳态[91,92]，在补充1,25二羟维生素D（1,25(OH)2D）后葡萄糖水平降低，胰岛素水平增加[93]。然而矛盾的是，一些研究表明，维生素D水平在患有GDM和糖耐量正常的女性间并无显著的统计学差异[94,95]。因此，我们采用meta分析来说明孕妇体内的维生素D水平对GDM的影响。1材料与方法1.1文献检索以“vitaminD”或“cholecalciferol”或“25-hydroxyvitaminD”或“25(OH)D”结合“gestationaldiabetes”为检索词在PubMed、MEDLINE和Cochrane图书馆数据库中进行搜索，找出2015年8月前的所有相关文章，并对所有符合条件的原始文章、文献综述以及其他相关研究进行手动搜索。Meta分析遵循MOOSE指导方针[96]，由两位合作者独立浏览文章的标题和摘要、提取资料、评价文献质量并交叉核对。1.2文章筛选文献选择分为两个阶段。先查阅原始文献的标题和摘要，当不确定是否相关时再对全文进行详细审查和选择。文献纳入标准包括：1.研究人群是没有慢性病的孕妇；2.病例组的女性结局是GDM，对照组的女性糖耐量正常（NGT）；3.有统计值和相29 第三部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究应的95%CI等相关数据；4.符合预定义的观察性研究方法学质量评价标准（补充方框1）[97]；5.英文发表。1.3数据提取从选出的文章中提取以下信息：第一作者姓名，出版年份，国家，研究类型，参与人数，GDM的诊断标准，血清25(OH)D测定方法和调整了的潜在的混杂变量等。1.4质量评价采用源自Duckitt和Harrington的观察性研究方法学质量评价标准[97]，内容包括参与者的选择、各组在基线数据上的可比性以及GDM的诊断依据。据此，我们排除了六项中任何一项是0分或总分小于7分的研究。1.5统计分析血清25(OH)D水平和GDM间的联系用比值比（OR）(或)和加权平均差（WMD）来评价。如果文章中没有提供OR值，可以用病例组和对照组中的维生素D缺乏例数与两组中总的参与者数量通过2×2表来计算。如果研究中没有提供血清25(OH)D水平的平均值和标准差，可用中位数和四分位数来转换[23]。Meta分析的结果用森林图(forestplot)表示。异质性检验、敏感性分析、发表偏倚同第一部分。另外，采用亚组分析来探讨存在异质性的可能原因。所有统计分析采用STATA11.0软件（StataCorpLP,CollegeStation,TX,USA），双侧检验p<0.05为具有统计学意义。2结果2.1文献检索结果初检得到文献114篇，读完摘要后筛选出86篇，其中，39篇综述和16篇研究维生素D补充的文章被排除，此外，又排除了4篇没有结局数据，6篇研究资料不完整和1篇非英文的文章，最终纳入20篇研究[94,95,98-115]。选择过程的流程图如图1所示。质量评价显示质量分数范围从7.5到10，表明所有的研究都是高质量的（补充表S1)。30 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第三部分图1.文献检索和研究选择的流程图2.2研究描述入选研究的特点总结于表1中，这些研究发表于2008年到2015年，8篇在亚洲，7篇在北美，4篇在欧洲，1篇在澳大利亚。共有8个横断面研究，5个病例对照研究，5个巢氏病例对照研究和2个前瞻性队列研究。有7种GDM诊断标准和5种血清25(OH)D水平测量方法。9209名参与者中有1737名（18.86%）被诊断出患有GDM，平均怀孕年龄从2422岁到35岁不等，所提供的平均BMI范围从21.90kg/m到31.00kg/m。除了四项研究[101,104,105,110]，其它研究都以不同的组合形式对年龄、BMI、种族和T2DM家族史等进行调整。维生素D缺乏率的范围从3.1%到94.70%，GDM的血清25(OH)D水平在16.50nmol/L和97.00nmol/L之间，中位数是49.30nmol/L。31 第三部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究表1.Meta分析中观察性研究的特点Mean25(OH)Dnmol/L(SD)AuthorandParticipantsGDMGDMAssayLocationStudyTypePrevalenceSignificantAdjustmentsYear(n)(n)CriteriaMethodGDMNGTMaghbooliIranCross-sectional57952C&CRIA16.5(10.4)22.9(18.3)70.60%Yesa,b(2008)[98]Clifton-BlighAustraliaCross-sectional30781ADPSLC–MS48.6(24.9)55.3(23.3)48%Yesa,b,c(2008)[99]Zhang(2008)USNested-case-control17157ADAELISA60.4(21.22)75.13(24.21)19.80%Yesa,b,c,d[100]Farrant(2009)IndiaCross-sectional55939C&CRIA49.3(31.2)46.4(30.9)66%Noa,b,e,f[95]SoheilykhahIranCase-control16554C&CELISA24.01(20.62)32.2(35.74)78.40%YesNR(2010)[101]Baker(2012)USNested-case-control18060NDDGLC–MS97.0(29.0)86.0(22.0)7.20%Yesa,b,e,h[94]Makgoba(2011)UKCase-control24890WHOLC–MS47.2(26.7)47.6(26.7)58.80%Noa,b,c,d,e,g[102]Parlea(2012)CanadaNested-case-control337118NDDGCLIA56.3(19.4)62.0(21.6)NRYesh,i[103]Fernandez-Alonso(2012)[104]SpainCross-sectional46636ADAECLIANRNR23.40%NRNRParildar(2013)TurkeyCase-control12244IADPSGCLIA48.67(23.21)57.16(24.96)43.40%NoNR[105]Wang(2012)ChinaNested-case-control400200ADAELISA22.4(10.7)25.9(12.3)96.25%Yesa,d,j[106]Burris(2012)a,b,c,e,h,k,l,USCross-sectional115568ADACLIANRNR33.10%NR[107]m,n,o,p,t32 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第三部分Mean25(OH)Dnmol/L(SD)AuthorandParticipantsGDMGDMAssayLocationStudyTypePrevalenceSignificantAdjustmentsYear(n)(n)CriteriaMethodGDMNGTPerez-FerreSpainCross-sectional26649ADACLIANRNR59.02%NRa,c,d,g(2012)[108]Zuhur(2013)TurkeyCross-sectional402234IADPSGECLIA30.8(16.3)36.0(16.2)84.30%Yesa,b,d,g[109]Bener(2013)QatariProspectivecohort1873260WHORIANRNR48.40%NRNR[110]Lacroix(2014)a,c,d,e,g,r,CanadaCross-sectional65554IADPSGLC–MS57.5(17.2)63.5(18.9)26.70%Yes[111]s,t,uMcManus(2014)CanadaCase-control7336CDARIA77.3(24.3)93.2(19.2)6.85%Yesa,b[112]Park(2014)KoreaProspectivecohort52323C&CECLIA49.4(19.4)48(24.8)88.90%Noa,b,e,h,g,v[113]Arnold(2015)USNested-case-control652135ADALC–MS59.7(23.5)66.6(22)25.61%Yesa,b,c,d,e[114]PleskacovaCzechCase-control7647WHOEIASA28(3.76)31.85(4.62)94.7%Nob(2015)[115]33 第三部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究注：Prevalence：维生素D缺乏率；Significant：GDM患者和糖耐量正常人群之间的血清25(OH)D是否有统计学差异。GDMCriteria（GDM诊断标准）：（1）C&C:CarpenterandCoustan；（2）ADPS:AustralasianDiabetesinPregnancySociety（澳大利亚妊娠糖尿病协会）；（3）ADA:AmericanDiabetesAssociation（美国糖尿病协会）；（4）NDDG:NationalDiabetesDataGroup（美国国家糖尿病数据组）；（5）WHO:WorldHealthOrganization（世界卫生组织）；（6）IADPSG:InternationalAssociationoftheDiabetesandPregnancyStudyGroups（国际糖尿病和妊娠研究协会）；（7）CDA:CanadianDiabetesAssociation（加拿大糖尿病协会）。AssayMethod（血清25(OH)D测量方法）：（1）RIA：radioimmunoassay（放射免疫分析法）；（2）LC-MS：liquidchromatography-tandemmassspectrometry（液相色谱-串联质谱法）；（3）ECLIA：electrochemiluminescenceimmunoassay（电化学发光免疫法）；（4）ELISA：enzyme-linkedimmunosorbentassay（酶联免疫吸附法）；（5）CLIA：chemiluminescenceimmunoassay（化学发光免疫法）。Adjustments（调整因素）：a：年龄b：BMIc：种族d：T2DM家族史e：季节f：社会经济地位g：GDM疾病史h：胎龄i：产妇的体重j：TGk：教育j：婚姻状况m：吸烟n：孕期体重增加值o：体育活动p：饮食鱼和钙的摄入量q：孕早期r：维生素D的生活方式得分s：甲状旁腺激素（甲状旁腺素）t：产次u：WCv：维生素D的摄入量。2.3效应分析在20项研究中，只有6项显示维生素D缺乏（25(OH)D水平低于50nmol/L）和患GDM风险间有有意义的联系，然而，分析结果表明，与对照组相比，维生素D缺乏的女性有显著增加的风险会发展为GDM（OR=1.53；95%CI，1.53,1.33）（图2），2且有很小的异质性（I=16.20%，p=0.252）。值得注意的是，维生素D严重缺乏和不足的OR值分别为1.59（95%CI，1.11,2.27）和1.11（95%CI，1.07,1.82）（补充表S2）。这些结果表明，维生素D缺乏显著增加患GDM的风险，且缺乏程度越高，患GDM的风险越大。34 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第三部分Study%IDOR(95%CI)WeightMaghbooli(2007)2.18(0.66,7.20)1.32Zhang(2008)3.06(1.43,6.57)3.25Clifton-Bligh(2008)1.92(0.89,4.15)3.19Farrant(2009)1.03(0.52,2.06)3.99Soheilykhah(2010)2.03(0.89,4.62)2.79Baker(2011)1.27(0.40,4.07)1.40Makgoba(2011)1.24(0.73,2.11)6.71Parlea(2011)1.25(0.75,2.07)7.33Parildar(2012)2.35(1.10,5.00)3.30Wang(2012)33.51(1.99,563.96)0.24Burris(2012)1.27(0.77,2.11)7.44Fernandez-Alonso(2012)1.72(0.83,3.56)3.56Perez-Ferre(2012)1.01(0.54,1.89)4.82Zuhur(2013)1.94(1.13,3.33)6.47Bener(2013)1.38(1.05,1.82)24.98Lacroix(2014)1.69(0.95,3.03)5.62McManus(2014)13.10(0.70,246.12)0.22Park(2014)0.58(0.19,1.75)1.53Arnold(2015)1.93(1.28,2.89)11.39Pleskacova(2015)1.67(0.22,12.53)0.46Overall(I-squared=16.2%,p=0.252)1.53(1.33,1.75)100.00.5110图2.维生素D缺乏与GDM风险的meta分析图3显示用随机效应模型评价16篇研究共5449名参与者间的均差，其中的10篇研究报道血清25(OH)D水平的降低与GDM有关。这16篇研究的WMD范围从−15.90nmol/L到11.00nmol/L。总效应为−4.93nmol/L（95%CI，-6.73,-3.14），有较2为显著的异质性（I=61.40%，p=0.001）（图3）。这个结果显示与对照组相比，GDM患者的血清25(OH)D水平降低，也表明维生素D缺乏会增加患GMD的风险。35 第三部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究Study%IDWMD(95%CI)WeightMaghbooli(2008)-6.40(-9.63,-3.17)9.76Clifton-Bligh(2008)-6.70(-12.92,-0.48)5.27Zhang(2008)-14.73(-21.81,-7.65)4.44Farrant(2009)2.90(-7.92,13.72)2.31Soheilykhah(2010)-8.19(-16.82,0.44)3.33Baker(2012)11.00(2.67,19.33)3.51Makgoba(2011)-0.40(-7.31,6.51)4.59Parlea(2012)-5.70(-10.22,-1.18)7.50Parildar(2013)-8.49(-17.31,0.33)3.22Wang(2012)-3.50(-5.76,-1.24)11.63Zuhur(2013)-5.20(-8.42,-1.98)9.78Lacroix(2014)-6.00(-10.83,-1.17)7.02McManus(2014)-15.90(-25.96,-5.84)2.61Prak(2014)1.40(-6.82,9.62)3.58Arnold(2015)-6.90(-11.26,-2.54)7.76Pleskacova(2015)-3.85(-4.81,-2.89)13.69Overall(I-squared=61.4%,p=0.001)-4.93(-6.73,-3.14)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-20-1001020图3.血清25(OH)D水平和GDM间关联的meta分析2.4敏感性分析和亚组分析敏感性分析的结果为在排除两篇孕妇维生素D充足（25(OH)D水平大于75nmol/L）的研究[94,112]后，得出了类似的结果（WMD=−5.04；95%CI，-6.43,-3.64），2但是异质性变小(I=37.50%，p=0.077)。进一步排除单项研究后并没有实质性的改变，总加权平均差范围从−4.98nmol/L（−6.15,−3.81）到−4.45nmol/L（−5.50，−3.39），并且结果都具有统计学意义。研究类型的亚组分析显示巢氏病例对照研究中OR值和WMD都有明显的异质性22（分别为I=52.5%，p=0.07；I=83%，p<0.001)（补充图S1和S2）。由于一些研究数据不足，所以没有根据BMI和肤色进行亚组分析。2.5发表偏倚通过漏斗图检验，没有观察到发表偏倚（补充图S3），Begg's（OR是p=0.163,WMD是p=0.558）和Egger's（OR是p=0.11,WMD是p=0.489）检验也没有显示有发表偏倚。36 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究第三部分3讨论近年来，研究维生素D和患GDM风险之间关联的文章越来越多，在2012年的一篇含有七个观察性研究的meta分析显示，血清25(OH)D和GDM患病率间有明显的负相关[116]。同样，本篇meta分析纳入了20个独立的观察性研究，也表明维生素D缺乏与患GDM的风险增加有关。同对照组相比，GDM女性的血清25(OH)D水平降低4.93nmol/L。与孕妇年龄大、有DM家族史及怀孕前BMI水平高一样，缺乏维生素D也可能是GDM的独立危险因素。和2012年的meta分析相比[116]，本篇meta分析入选研究的质量相对较高，并且我们还进行了敏感性分析及亚组分析来探求异质性的原因。我们观察到图3中有较大的异质性，敏感性分析表明两项孕妇体内维生素D充足的研究[94,112]可能是异质性的来源。除了研究人群的特征差异，这两项研究在某些方面也不同于其它研究。在其中一项研究中，大多数参与者产前服用了维生素D补充剂或营养品，并生活在一个可能影响维生素D水平的地理区域[94]。另一个研究则避开了冬季的月份来减少阳光对维生素D的影响，与此同时，四肢都被衣物遮盖的女性也被排除[112]。毫无疑问，这两项研究中的血清25(OH)D水平高而且维生素D的缺乏率低。怀孕要经历胰岛素抵抗这个生理过程,这有助于胎儿吸收更多的营养。维生素D缺乏会增加患GDM的风险，其在生理学上的依据主要有三点。第一，维生素D的活性形式1,25(OH)2D3通过结合胰岛β细胞内的维生素D受体（VDR）以及胰腺组织中的维生素D依赖的钙结合蛋白（DBP）来调节体内葡萄糖水平、促进胰岛素分泌[117,118]。其次，1,25(OH)2D3通过刺激胰岛素受体的表达、提高胰岛素对葡萄糖转运的应答反应来增强胰岛素敏感性[119]。最后，1,25(OH)2D3能调节胰岛β细胞内外2+的Ca平衡，这是在对胰岛素敏感的组织细胞内胰岛素介导必不可少的过程[120]。怀孕期间维生素D缺乏的主要原因有阳光照射不足、维生素D摄入量低和机体对维生素D的要求量高等。怀孕期间补充维生素D对血糖、胰岛素敏感性[121]、胰岛素抵抗[122]及新陈代谢[123]都有益处。然而，对在怀孕期间该摄入多少维生素D仍有激烈的讨论[91]。除了饮食和补充品，另一种维持体内维生素D水平的方式是晒太阳，当然，这也受地理位置、季节、肤色、防晒霜的使用情况、甚至空气污染的37 第三部分维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究影响[124]。此外，早期的研究已经确定了很多因素会影响血清25(OH)D的水平，包括肥胖、脂肪吸收不良综合症（无法吸收脂溶性维生素D）、摄入的药物加强了25(OH)D和1,25(OH)2D3的分解代谢等[82]。本篇meta分析有一些不足之处。第一，有四篇研究[95,101,106,115]的平均数和标准差是由中位数和四分位间距转换而来，这可能会降低精确度。第二，选取的文章共有四种观察性研究的类型，这可能是产生异质性的原因。事实上，对研究类型的亚组分析显示在巢氏病例对照研究中的OR值及WMD都有很大的异质性。有趣的是，两篇孕妇维生素D充足的研究分别是巢氏病例对照研究和病例对照研究，这也验证了以上的假设。第三，母体维生素D水平和不良妊娠结局的风险之间的联系可能会受到混杂因素的影响，比如说BMI和肤色。以BMI为例，孕期BMI的增加与患GDM的风险增加有关[125]，但同样也与维生素D缺乏的风险增加有关[82]。因为并非全部的研究都有调整的OR值，所以我们不能得出调整了混杂因素的总效应值。但是，即使只调整了年龄、BMI和种族，维生素D缺乏和GDM之间的联系仍是存在的2(OR=1.67；95%CI，1.31,2.13；I=25.6%,p=0.251)(补充图S4)。最后，由于GDM的不同诊断标准有不同的口服葡萄糖耐量试验的阈值，可能会影响总效应值。总之，这篇meta分析表明维生素D缺乏会增加患GDM的风险。和对照组相比，GDM人群的血清25(OH)D显著降低4.93nmol/L。然而，这还需要设计RCTs来确定明确的维生素D补充剂量，从而达到预防GDM的效果。到时，就可以考虑对妊娠妇女采用筛检手段来发现维生素D缺乏的高危个体，并采取补充维生素D的措施。38 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究结论结论1.Meta分析表明在常规使用降糖药物的基础上，维生素D补充对T2DM的治疗及糖代谢改善有一定积极的影响。2.丽水地区T2DM人群的血清25(OH)D水平不足，且和性别（男vs.女）、城乡及腰围（WC）紧密相关。补充维生素D3后，和对照组相比，干预组除了维生素D水平有所升高，其余指标并无明显变化。提示在目前的维生素D基线水平上补充维生素D3的效果还有待进一步证实。3.Meta分析显示维生素D缺乏和患GDM的风险间有紧密联系，后期还需要设计良好的随机对照试验来明确维生素D补充对预防GDM的作用。39 参考文献维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究参考文献1.Internationaldiabetesfederation.Diabetesatlas[m].Secondedition.2003.2.Internationaldiabetesfederation.Diabetesatlas[m].Thirdedition.2006.3.全国糖尿病研究协作组调查研究组.全国l4省市30万人口中糖尿病调查报告[j].中华内科杂志,1981,20(11):678-683.4.Theexpertcommitteeonthediagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.Reportoftheexpertcommitteeonthediagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.Diabetescare.2003;26(suppl1):S5-s20.5.Michaelf,holiekn.Vitaminddeficiency.Nengljmed,2007,357:266-281.6.Bmyareo,malaiseo,neupreza,etal.Prevalenceofvitamindinadequacyineuropeanpostmenopausalwomen.Currmedresopin,2007,23:1939-1944.Metabolicsyndromeandrelateddisorders.7.Hanleyda,davisonks.Vitamindinsufficiencyinnorthamerican.Jnutr,2005,135:332-337.Ultrasoundinmedicine&biology41,2581-2593.8.Laeasja,bollandmj,greyab,etal.Determinantsofvitamindstatusinolderwomenlivinginasubtropicalclimate.Osteoporosint2005,16:1641-1648.Europeanradiology.9.Holick,m.F.;binkley,n.C.;bischoff-ferrari,h.A.;gordon,c.M.;hanley,d.A.;heaney,r.P.;murad,m.H.;weaver,c.M.Evaluation,treatment,andpreventionofvitaminddeficiency:Anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline.J.Clin.Endocrinol.Metable2011,96,1911–1930.21,416-424.10.吴光驰.中国人群维生素d营养状况.中国妇幼卫生杂志，2010，1(1):51-54.11.Weismany.Non-classicunexpectedfunctionsofvitamind.Pediatrendocrinolrev.2010,8(2):103-107.12.Awadab,alappatl,valeriom.Vitamindandmetabolicsyndromeriskfactors:Evidenceandmechanisms[j].Criticalreviewsinfoodscienceandnutrition,2012,52(2):103-112.13.Holickmf.Vitamind:Amillenniumperspective[j].Journalofcellularbiochemistry,2003,88(2):296-307.14.Hitmanga,mannann,mcdermottmf,etal.Vitamindreceptorgenepolymorphisms40 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补充图表维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究补充图表方框B1.观察性研究方法学质量评价标准（总分10分）1.Selectionofparticipants(1/0)Cohortstudies(1/0)Selectedcohortwasrepresentativeofthegeneralpopulation(population-basedstudies)ortargetcatchmentpopulation(hospital-basedstudies)(1)Cohortwasaselectedunrepresentativegroup(0)Casecontrolstudies(1/0)Casesandcontrolsdrawnfromthesamepopulation(1)Casesandcontrolsdrawnfromdifferentsourcesortheselectionofgroups(0)2.Comparabilityofgroups(2/0)Nosignificantdifferencesbetweenthegroupsreportedintermsofage,plurality,smoking,historyofpretermbirth,preeclampsiaorgestationaldiabetes,pre-existingmedicalconditionswereexplicitlyreported,orthesedifferenceswereadjustedfor(2)Differencesbetweengroupswerenotexamined(1)Groupsdifferedandnoadjustmentresultsprovided(0)3.Definitionofoutcomes(2/0)DefinitionofoutcomesReferencedorstandarddefinition(2)Explicitnon-standarddefinition(1)Unspecifiedorunacceptabledefinition(0)4.Ascertainmentofoutcomes(2/0)HowthediagnosiswasmadeProspectivelydiagnosedorreviewofnotes/hospitaldischargerecords(2)Retrospectivechartreviewordatabasecoding(1)Processnotdescribed(0)5.Samplesize(1/0)≥200participantsinacohortstudy;≥50participantsineithergroup(case/control)(1)52 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究补充图表100≤participants<200inacohort;25≤participants<50ineithergroup(case/control)(0.5)Participants<100ortotalnumberofevents<10inacohort;participants<25ineithergroup(case/control)(0)6.Studydesign(2/0)Prospectivecohortornestedcase-controlwithinaprospectivecohort(2)Cross-sectional,case-controlorretrospectivecohort(1)Notdescribedorpoorlydesigned(0)Exclusion:scorezeroinanyitem(1to6)oratotalscore<7outof10maximalpoints表S1.入选研究的质量分数SelectionofComparabilityOutcomesSampleStudyTotalStudyAscertainmentParticipantsofGroupsDefinitionSizeDesignScoreMaghbooli(2007)1222119Clifton-Bligh(2008)1222119Zhang(2008)12221210Farrant(2009)1122118Soheilykhah(2010)1122118Baker(2011)12221210Makgoba(2011)1122118Parlea(2011)12221210Fernandez-Alonso(2011)1122118Parildar(2012)11220.517.5Wang(2012)12221210Burris(2012)1222119Perez-Ferre(2012)1212118Zuhur(2013)1222119Bener(2013)12221210Lacroix(2014)1222119McManus(2014)12220.518.5Park(2014)12221210Arnold(2015)12221210Pleskacova(2015)12220.518.553 补充图表维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究表S2.不同血清25(OH)D水平的meta分析结果2GDMNGTIVitaminDStatus25(OH)Dnmol/LOR95%CIP(n)(n)%severedeficiency<253389701.591.11,2.2764.600.01deficiency<50102436221.531.33,1.7516.200.252insufficiency<7577846461.391.07,1.8247.400.04Study%IDOR(95%CI)WeightCross-sectionalMaghbooli(2008)2.18(0.66,7.20)1.72Clifton-Bligh(2008)1.92(0.89,4.15)3.86Farrant(2009)1.03(0.52,2.06)4.70Burris(2012)1.27(0.77,2.11)7.81Fernandez-Alonso(2012)1.72(0.83,3.56)4.26Perez-Ferre(2012)1.01(0.54,1.89)5.51Zuhur(2013)1.94(1.13,3.33)7.01Lacroix(2014)1.69(0.95,3.03)6.26Subtotal(I-squared=0.0%,p=0.658)1.48(1.18,1.86)41.14.Nested-case-controlZhang(2008)3.06(1.43,6.57)3.93Baker(2012)1.27(0.40,4.07)1.82Parlea(2012)1.25(0.75,2.07)7.73Wang(2012)33.51(1.99,563.96)0.32Arnold(2015)1.93(1.28,2.89)10.64Subtotal(I-squared=52.5%,p=0.077)1.92(1.18,3.13)24.44.Case-controlSoheilykhah(2010)2.03(0.89,4.62)3.43Makgoba(2011)1.24(0.73,2.11)7.21Parildar(2013)2.35(1.10,5.00)3.98McManus(2014)13.10(0.70,246.12)0.30Pleskacova(2015)1.67(0.22,12.53)0.62Subtotal(I-squared=2.5%,p=0.392)1.70(1.16,2.49)15.54.ProspectivecohortBener(2013)1.38(1.05,1.82)16.91Park(2014)0.58(0.19,1.75)1.98Subtotal(I-squared=54.7%,p=0.137)1.06(0.49,2.32)18.88.Overall(I-squared=16.2%,p=0.252)1.55(1.32,1.82)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis.114图S1.研究类型亚组分析的结果（OR）54 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究补充图表Study%IDWMD(95%CI)WeightCross-sectionalMaghbooli(2008)-6.40(-9.63,-3.17)9.76Clifton-Bligh(2008)-6.70(-12.92,-0.48)5.27Farrant(2009)2.90(-7.92,13.72)2.31Zuhur(2013)-5.20(-8.42,-1.98)9.78Lacroix(2014)-6.00(-10.83,-1.17)7.02Subtotal(I-squared=0.0%,p=0.590)-5.64(-7.57,-3.72)34.15.Nested-case-controlZhang(2008)-14.73(-21.81,-7.65)4.44Baker(2012)11.00(2.67,19.33)3.51Parlea(2012)-5.70(-10.22,-1.18)7.50Wang(2012)-3.50(-5.76,-1.24)11.63Arnold(2015)-6.90(-11.26,-2.54)7.76Subtotal(I-squared=83.0%,p=0.000)-4.43(-9.47,0.61)34.84.Case-controlSoheilykhah(2010)-8.19(-16.82,0.44)3.33Makgoba(2011)-0.40(-7.31,6.51)4.59Parildar(2013)-8.49(-17.31,0.33)3.22McManus(2014)-15.90(-25.96,-5.84)2.61Pleskacova(2015)-3.85(-4.81,-2.89)13.69Subtotal(I-squared=52.4%,p=0.078)-5.90(-9.97,-1.82)27.43.ProspectivecohortPark(2014)1.40(-6.82,9.62)3.58Subtotal(I-squared=.%,p=.)1.40(-6.82,9.62)3.58.Overall(I-squared=61.4%,p=0.001)-4.93(-6.73,-3.14)100.00NOTE:Weightsarefromrandomeffectsanalysis-26026图S2.研究类型亚组分析的结果（WMD）Begg'sfunnelplotwithpseudo95%confidencelimits420logor-2-40.511.5s.e.of:logor（A）55 补充图表维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究Begg'sfunnelplotwithpseudo95%confidencelimits100WMD-10-200246s.e.of:WMD（B）图S3.血清25(OH)D和GDM间关系的漏斗图（A）:OR；（B）:WMDStudy%IDOR(95%CI)WeightClifton-Bligh(2008)3.06(1.43,6.57)10.16Zhang(2008)1.92(0.89,4.15)9.97Makgoba(2011)1.24(0.73,2.11)20.98Burris(2012)1.27(0.77,2.11)23.26Arnold(2015)1.93(1.28,2.89)35.63Overall(I-squared=25.6%,p=0.251)1.67(1.31,2.13)100.00.5110图S4.调整产妇年龄、BMI和种族后的meta分析56 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究综述：维生素D缺乏的临床意义综述：维生素D缺乏的临床意义摘要：维生素D缺乏在全球范围内已是一个常见的医学问题，其患病率受到纬度、年龄、久坐不动的生活方式和由于长时间在室内或采取防晒措施导致阳光暴露减少等因素的影响。很多证据表明，维生素D缺乏的人群患有心血管疾病的风险及总死亡率都有所增加。此外，一些合并症如向心性肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压的患者，随着年龄的增长，维生素D缺乏的风险有所增加。维生素D缺乏的多种效应在各个年龄段都有所体现。本篇综述主要讨论了维生素D缺乏的临床意义。关键词：维生素D，缺乏，临床1引言近些年，维生素D，一种多效性的类固醇化合物，已成为众多医学领域的热门研究对象，研究显示它的作用远不止表现在骨代谢方面。长期以来，维生素D都被认为仅仅是维生素，但随着研究的深入，发现它还是一种有效的激素，可以作为转录因子调节多种基因的表达[1]。除了骨骼细胞、肠上皮细胞和肾小管细胞，很多其它细胞，包括免疫细胞、神经元细胞、胰腺细胞、肌细胞、心肌细胞、内皮细胞等，也被证实存在一些特殊的维生素D受体（VDR），这也说明了维生素D作用的多效性。维生素D的缺乏与不足和一些重要的合并症都有联系，像心血管疾病、肥胖、代谢综合征、糖尿病、癌症、免疫失调和不良妊娠结局等等[2-4]。目前，维生素D缺乏被认为是一个世界性的公共卫生问题，其患病率受到纬度、年龄、久坐不动的生活方式和由于长时间在室内或采取防晒措施导致阳光暴露减少等因素的影响。此外，由于维生素D储存在脂肪组织内，随着肥胖的流行趋势与日俱增，维生素D缺乏的风险也逐渐增加[2,5]。本篇综述主要讨论了维生素D缺乏的临床意义。2维生素D代谢维持维生素D水平充足主要有三种方法：阳光照射，膳食摄入和药物补充。维生素D的主要来源是太阳紫外线B（UV-B）诱导皮肤合成，约占人体维生素D总量的80-90%[1]。与皮肤合成相比，维生素D的膳食摄入是次要的，只占10-20%。但57 综述：维生素D缺乏的临床意义维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究如果补充充足，也可以成为维生素D的重要来源[1]。维生素D有两种主要的生理形式：维生素D3和维生素D2。维生素D3主要由暴露在紫外线下的皮肤中的7-脱氢胆固醇合成，维生素D2是从饮食中获得的。进入肝脏的维生素D3（或维生素D2）均被肝脏内的D3-25-羟化酶催化成25-(OH)-D3；25-(OH)-D3由肝脏分泌入血，并由维生素D结合蛋白（vitaminD-bindingprotein，DBP）携载运输至肾脏，在25-(OH)-D3-1羟化酶和25-(OH)-D3-24羟化酶的催化下，进一步被氧化成1,25-(OH)2-D3和24,25(OH)2D3。一旦1,25-(OH)2-D3合成后，由肾脏释放入血，与DBP松散式结合，并运送至各个靶器官，发挥生物学效应[1]。反映整体维生素D状况的最佳指标是血清25(OH)D，这是由于其半衰期（1-3个月）长，而且能反映维生素D的新陈代谢水平，无论是从外界摄入的还是通过阳光照射获取的[6]。虽然1,25(OH)2D是维生素D的活性形式，并和VDR更有亲和力，但从不被用来判断维生素D的水平。这种化合物的体内循环浓度远低于25(OH)D，并且半衰期很短（<4小时）。此外，1,25(OH)2D水平可能在维生素D缺乏或继发性甲状旁腺功能亢进时仍保持在正常参考范围内甚至更高[7]。越来越多的证据表明，大约3%的人类基因组可能受维生素D调控，这表明缺乏维生素D与许多重大的临床结局有关[8]。维生素D不足的主要原因，除了因过度使用防晒产品或户外活动减少造成阳光照射不足从而引起皮肤合成下降外，还有日常对富含维生素D的食物摄入量不够，以及如年龄增长、皮肤色素沉着、吸烟、肥胖、空气污染、吸收不良和由于肝脏或肾脏疾病造成的利用减少等其它因素[7]。3维生素D缺乏的诊断标准血清25(OH)D浓度是评估整个维生素D水平的最佳参数[9]。当前国际骨质疏松症基金会指南推荐的目标水平为30ng/mL，这是与能抑制甲状旁腺素（PTH）的最大量有关[9]。血清25(OH)D浓度<10ng/mL为严重缺乏，<20ng/mL为缺乏，20-30ng/mL为不足，>30ng/mL为充足[10]。有些检测血清25(OH)D浓度的的方法虽然能得出可靠的结果，但与高效液相色谱方法（HPLC）相比，仍有较显著的偏差。值得注意的是，不同实验室结果之间的差异可能会高达30%。液相色谱串联质谱法（LC-MS）被认为是评估维生素D水平的黄金标准，其它方法如放射免疫分析法（RIA）、酶联免疫吸附法（ELISA）、化学发光法（CLIA）可能无法检测出维生素D的所有循环形式[11,12]。58 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究综述：维生素D缺乏的临床意义4维生素D和肥胖肥胖和维生素D缺乏的联系在几年前就得到关注，但其因果关系和关联大小难以确定。Vimaleswaran等人提出较高水平的体质指数（BMI）会导致较低水平的维生素D，而低水平维生素D却可能对BMI没有影响。换句话说，这些发现表明肥胖是维生素D缺乏发展过程中的病因，但没有证据表明维生素D缺乏是肥胖发展中的病因[13]。尽管如此，实验研究已经证明，1,25(OH)2D3能在脂肪组织中通过调节炎症反应、脂肪生成、脂肪细胞分泌发挥积极的作用，而这些都是包括代谢综合征在内的疾病中出现代谢紊乱的重要原因[14]。很多遗传学研究都支持肥胖可能降低维生素D水平这一观点，但事实上维生素D缺乏可能并不导致肥胖。研究结果还表明，提高维生素D水平不会逆转肥胖。由于维生素D是脂溶性的维生素，一些科学家们认为它会“隐藏”在脂肪组织中，这样，到达血液中的维生素D将减少。然而，虽然维生素D确实储存在脂肪组织中，但没有证据表明补充或内源性生成的维生素D3也会被“封存”在脂肪组织中。在肥胖病人的脂肪组织中，外界摄入或皮肤合成的维生素D被稀释了，这也可以充分解释通常所说的维生素D水平低下[15]。因此，BMI超2过30kg/m的患者可能需要更高的维生素D剂量或更频繁的维生素D摄入次数[16]。尽管如此，Mason等人发现和对照组服用安慰剂相比，干预组在减肥期间补充维生素D3，体重并没有减少更多[17]。5维生素D和糖尿病先前的研究在低水平维生素D和葡萄糖稳态受损的联系上仍有矛盾，但是，钙是胰岛素分泌所必须的物质，这也间接表明维生素D实际上可能有助于维持胰岛素分泌。在1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）病和代谢综合征中，我们都能发现维生素D缺乏与高血糖代谢紊乱间的关系。和健康人群相比，T1DM和T2DM患者有更高的维生素D缺乏率。同产生胰岛素的胰岛β细胞一样，免疫系统里很多其它种类的细胞都表达VDR、DBP和一些在维生素D代谢中发挥作用的基因。T1DM前期的患者通过补充维生素D可以防止或降低自身免疫性疾病发病的机会，其机制可能是调节胸腺选择性T细胞的种类，减少自身反应性T细胞的数量并诱导调节性T细胞的生成[18]。此外，药物剂量的1,25(OH)2D能防止非肥胖性糖尿病小鼠的T1DM模型和其他T1DM模型中的胰岛炎，这或许是因为免疫调节可以直接对胰岛β细胞的功能产生影响[18,19]。维生素D水平正常的母亲，其胎儿以后发展成T1DM的风59 综述：维生素D缺乏的临床意义维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究险将减小。怀孕中期，即妊娠第12周左右胰腺β细胞形成的时期，孕妇维生素D缺乏的风险将上升；而胰岛素分泌是从妊娠第20周开始，因此孕妇最迟应该在怀孕中期开始补充维生素D[20]。到目前为止，维生素D不足已被视为是T1DM的危险因素。同时，越来越多的证据显示维生素D在T2DM的发生发展中也起作用，像促进胰岛素分泌并增强其敏感性，提高胰岛β细胞功能，减少促炎症细胞因子的数量和胰岛素抵抗[21]。Teegarden等人证实，即使患者的葡萄糖代谢参数在正常范围内，血清25(OH)D或其活性代谢产物1,25(OH)2D也能提高胰岛素的敏感性[22]。Kramer等人认为维生素D缺乏和不足伴随PTH增加对胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和高血糖等机体代谢失调的症状来说，是一个独立性的预测指标[23]。Cho等人表示患有妊娠糖尿病（GDM）的孕妇中有85%缺乏维生素D，每四个孕妇中就有一个在妊娠早期维生素D缺乏（GDM的一个独立的危险因素）、妊娠中期出现胰岛素抵抗[24,25]。维生素D缺乏不仅与GDM风险有关，也与怀孕期间子痫、贫血或感染的患病率有关。它还会影响分娩时长和胎儿的出生体重[26]。维生素D补充能改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，然而还没有足够的证据显示能预防GMD[27]。6维生素D和心血管疾病大量数据表明，维生素D可能在心血管疾病（CVD）中扮演着重要的角色。第一个证据是在1981年报道的，太阳紫外线辐射和心血管死亡率之间可能呈负相关[28]。现已确定VDR和有关维生素D代谢的酶在血管系统及心脏上都有表达。据报道，VDR基因敲除小鼠易罹患CVD，甚至在心肌细胞选择性敲除VDR后都会导致心肌肥大和加剧性的内皮功能障碍[29,30]。许多观察性研究证实低水平维生素D和心血管事件的高发病率及死亡率有联系。Zitterman等人表示随着血清25(OH)D浓度增加，心血管事件整体死亡率呈现非线性的逐渐减少趋势[31]。此外，低血清25(OH)D浓度已作为心血管事件的独立危险因素被报告，尤其是心源性猝死[32]。Bjelakovic等人在他们的meta分析中评估了维生素D补充在死亡的一级和二级预防中的作用。得出的结论是，维生素D似乎减少了老年人的死亡率[33]。然而，一些数据则提供了相反的结果。Ho等人在研究中没有得出低水平维生素D是动脉粥样硬化或阻塞性冠状动脉狭窄的重要危险因素这一结论[34]。现有的维生素D对CVD影响的证据还不明确。Gepner等人表示给予健康的绝经后妇女维生素D补充后未能改善其血压或动脉硬化参数[35]。也有其他研究者报道维生素D补充后对心血60 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究综述：维生素D缺乏的临床意义管危险因素没有影响[36,37]。虽然有很多研究表明维生素D水平可能会影响患CVD的风险，但维生素D和心血管风险之间的因果关系仍缺乏最终确认，还需要设计给予维生素D补充的大型随机对照试验（RCTs）来明确维生素D在CVD的作用。但目前相关的RCTs常受到额外补充钙剂的限制，因为钙可能会增加CVD的风险。现有的研究数据还不足以支持为了预防和治疗CVD而补充维生素D[37]。7维生素D在致癌中的作用维生素D的非经典作用，比如抗增殖、促分化、免疫调节和抗炎症，在十几年里得到了广泛讨论，特别是用维生素D及其类似物单独或结合其他抗癌药物来治疗各种癌症。维生素D水平和多种癌症的高发病率间的联系表明，维生素D可能在这些癌症的病因中发挥作用。许多研究结果证实1α,25(OH)2D能在组织和细胞中表现出抗增殖、促分化、抗炎和促凋亡的功能。更重要的是，其对表达VDR的前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和胰腺癌细胞都有抑制作用[48]。维生素D和乳腺X线密度之间的联系是一个有争议的问题。Heo等人分析了健康的、绝经前及绝经后的妇女体内血清25(OH)D水平和乳腺X线密度之间的相关性。结果显示血清25(OH)D和乳腺X线密度之间尚无有意义的关联[49]。Green等人也没有发现更年期后血清25(OH)D水平和乳腺X线密度间有相关性，但他们研究认为与乳腺X线密度低并且血清25(OH)D水平高的人群相比，乳腺X线密度高并且血清25(OH)D水平低的人群患乳腺癌的风险增加了四倍[40]。Mun等人声称VDR基因FokI和BsmI的多态性可能是卵巢癌和乳腺癌的潜在风险因素。研究人员表明，在将来VDR基因变异也应该成为诊断维生素D水平的指标[41]。在波兰的一项关于乳腺癌的人群和实验室研究证实了维生素D预防这种疾病的重要作用。适当的饮食摄入和维生素D补充是一个简单的、安全的并且效益高的减少患乳腺癌风险的方法，值得推荐。维生素D的重要作用也体现在卵巢癌中[42]。8结论最新的科学研究结果证实了维生素D的功能多效性，这种维生素在众多代谢紊乱的发病机制中发挥了重要作用。维生素D缺乏在老龄化过程的不同阶段都起到了多方面的影响。和其它疾病一样，维生素D缺乏和不足也需要治疗，更好是预防。RCTs发现，30-80ng/mL的血清25(OH)D对机体有积极的影响，并有助于产生良好的临床表现。根据中欧的建议，在治疗和预防过程中，应普及阳光照射和药物补充维生素D的知识。61 综述：维生素D缺乏的临床意义维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究参考文献1.HolickMF.VitaminDdeficiency.NEnglJMed2007;357:266-281.2.AdamsJS,HewisonM.UpdateinvitaminD.JClinEndocrinolMetab2010;95:471-478.3.RosnerCJ.VitaminDinsufficiency.NEnglJMed2011;364:248-254.4.BenerA,Al-HamaqAO,SalehNM.AssociationbetweenvitaminDin-sufficiencyandadversepregnancyoutcome:globalcomparisons.IntJWomensHealth2013;5:523-531.5.KoudaK,NakamuraH,FujitaY,etal.VitaminDstatusandbodyfatmeasuredbydual-energyX-rayabsorptiometryinageneralpopulationofJapanesechildren.Nutrition2013;29:1204-1208.6.DeLucaHF.OverviewofgeneralphysiologicfeaturesandfunctionsofvitaminD.AmJClinNutr2004;80:1689S-1696S7.HolickMF.VitaminDstatus:measurement,interpretation,andclinicalapplication.AnnEpidemiol2009;19:73-78.8.ZittermanA.VitaminDanddiseasepreventionwithspecialreferencetocardiovasculardisease.ProgBiophysMolBiol2006;92:39-48.9.Dawson-HughesB,MithalA,BonjourJP,etal.IOFpositionstatement:vitaminDrecommendationsforolderadults.OsteoporosInt2010;21:1151-1154.10.PłudowskiP,KarczmarewiczE,BayerM,etal.PracticalguidelinesforthesupplementationofvitaminDandthetreatmentofdeficitsinCentralEurope–recommendedvitaminDintakesinthegeneralpopulationandgroupsatriskofvitaminDdeficiency.EndokrynolPol2009;60:68-75.11.ZerwekhJE.BloodbiomarkersofvitaminDstatus.AmJClinNutr2008;87:1087S-1091S.12.BouillonR,VanSchoorNM,GielenE,etal.OptimalvitaminDstatus:acriticalanalysisonthebasisofevidence-basedmedicine.JClinEndo-crinolMetab2013;98:1283-1304.13.VimaleswaranKS,BerryDJ,LuC,etal.Causalrelationshipbetweenobesityand62 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究综述：维生素D缺乏的临床意义vitaminDstatus:bi-directionalMendelianrandomizationanalysisofmultiplecohorts.PLoSMed2013;10:e1001383.14.MuttSJ,HyppönenE,SaarnioJ,etal.VitaminDandadiposetissue-morethanstorage.FrontPhysiol2014;24:228-229.15.DrincicAT,ArmasLA,VanDiestEE,HeaneyRP.Volumetricdilution,ratherthansequestrationbestexplainsthelowvitaminDstatusofobesity.Obesity(SilverSpring)2012;20:1444-1448.16.PathakK,SoaresMJ,CaltonEK,etal.VitaminDsupplementationandbodyweightstatus:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ObesRev2014;15:528-537.17.MasonC,XiaoL,ImayamaI,etal.VitaminD3supplementationduringweightloss:adouble-blindrandomizedcontrolledtrial.AmJClinNutr2014;99:1015-1025.18.TakiishiT,GysemansC,BouillonR,etal.VitaminDanddiabetes.RheumDisClinNorthAm2012;38:179-206.19.PrietlB,TreiberG,PieberTR,AmreinK.VitaminDandimmunefunction.Nutrients2013;5:2502-2521.20.GrantWB,HolickMF.BenefitsandrequirementsofvitaminDforoptimalhealth:areview.AlternMedRev2005;10:94-111.21.SadekKM,ShaheenH.BiochemicalefficacyofvitaminDinamelioratingendocrineandmetabolicdisordersindiabeticrats.PharmBiol2014;52:591-596.22.TeegardenD,DonkinSS.VitaminD:emergingnewrolesininsulinsensitivity.NutrResRev2009;22:82-92.23.KramerCK,SwaminathanB,HanleyAJ,etal.ProspectiveassociationsofvitaminDstatuswithb-cellfunction,insulinsensitivity,andglycemia:theimpactofparathyroidhormonestatus.Diabetes2014;63:3868-3879.24.ChoGJ,HongSC,OhMJ,etal.VitaminDdeficiencyingestationaldiabetesmellitusandtheroleoftheplacenta.AmJObstetGynecol2013;209:560.e1-8.25.LacroixM,BattistaMC,DoyonM,etal.LowervitaminDlevelsatfirsttrimesterareassociatedwithhigherriskofdevelopinggestationaldiabetesmellitus.ActaDiabetol2014;5:609-616.26.AghajafariF,NagulesapillaiT,RonksleyPE,etal.Associationbetweenmaternalserum25-hydroxyvitaminDlevelandpregnancyandneonataloutcomes:systematicreview63 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维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究综述：维生素D缺乏的临床意义39.HeoDS,LeeJG,HwangHR,etal.Theassociationbetween25-hydroxyvitaminDandmammographicdensityinhealthypre-andpostmenopausalwomenregardlessofthemenstrualcyclephase:across-sectionalstudy.NutrCancer2014;66:97-103.40.GreenAK,HankinsonSE,Bertone-JohnsonER,etal.Mammographicdensity,plasmavitaminDlevelsandriskofbreastcancerinpostmenopausalwomen.IntJCancer2010;127:667-674.41.MunMJ,KimTH,HwangJY,etal.VitaminDreceptorgenepolymorphismsandtheriskforfemalereproductivecancers:Ameta-analysis.Maturitas2015;81:256-265.42.Walentowicz-SadłeckaM,SadłeckiP,WalentowiczP,etal.TheroleofvitaminDinthecarcinogenesisofbreastandovariancancer.GinekolPol2013;84:305-308.65 附录一：中英缩略词对照表维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究附录一：中英缩略词对照表英文缩写英文全称中文全称25(OH)D25hydroxyvitaminD25羟维生素DDMDiabetesmellitus糖尿病T1DMType1diabetesmellitus1型糖尿病T2DMType2diabetesmellitus2型糖尿病GDMGestationaldiabetesmellitus妊娠糖尿病IDFinternationaldiabetesfederation国际糖尿病联盟BMIBodymassindex体质指数WCWaistcircumference腰围SBPSystolicbloodpressure收缩压DBPDiastolicbloodpressure舒张压FPGFastingplasmaglucose空腹血糖HbA1cGlyeohemoglobin糖化血红蛋白INSFastinginsulin空腹胰岛素HOMA-IRHomeostasismodelofassessmentinsulinresistance胰岛素抵抗指数HOMA-βHomeostasismodelofassessmentβ-cellfunctionβ细胞功能指数LDL-CLowdensitylipoprotein-cholesterol低密度脂蛋白胆固醇HDL-CHighdensitylipoprotein-cholesterol高密度脂蛋白胆固醇TGTriglycerides甘油三酯TCTotalcholesterol总胆固醇ASTAspartateaminotransferase谷草转氨酶ALTAlanineamiotransferase谷丙转氨酶CrSerumcreatinine血清肌酐N-MIDN-MIDosteocalcinN端骨钙素hs-CRPC-reactiveprotein超敏C反应蛋白FFAFreefatacid游离脂肪酸OROddsratio比值比WMDWeightedmeandifference加权平均差VDRVitaminDreceptor维生素D受体DBPVitaminDbindingprotein维生素D结合蛋白RCTRandomizedcontrolledtrial随机对照研究66 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究附录二：调查问卷附录二：调查问卷调查日期：□□□□年□□月□□日开始时间：□□：□□（24小时制）病例编号：结束时间：□□：□□（24小时制）调查者签名：受试对象ID号：姓名：年龄：（岁）A.一般信息A1.性别：1.□男2.□女A2.民族：1.□汉2.□其他A3.居住地区：1.□城市2.□农村A4.出生日期：□□□□年□□月□□日B.基本身体指标测量B1.身高：□□□.□□（cm)B2.体重：□□□.□□(kg)（BMI：）B3.腰围：□□□.□□（cm)B4.臀围：□□□.□□（cm)B5.脉搏:□□□/30sB6.血压：第一次测量：1.SBP□□□2.DBP□□□（mmHg）第二次测量：1.SBP□□□2.DBP□□□（mmHg）第三次测量：1.SBP□□□2.DBP□□□（mmHg）67 附录二：调查问卷维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究C.采集血标本：1.□是2.□否D.有无补钙：1.□是2.□否E.降血糖药种类：F.户外活动时间：（小时）G.服药情况G1.近3个月服用维生素D药物量：(盒）G2.服药期间是否出现关节疼痛、肿胀、皮肤瘙痒、口唇干裂、发热、头痛、便秘或腹泻等症状：1.□是2.□否H.其它事件（如抽搐、慢性疾病等）发生情况：诊断日期：68 维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究攻读学位期间发表的文章及科研经历攻读学位期间发表的文章及科研经历1.Zhang,M.X.;Pan,G.T.;Guo,J.F.;Li,B.Y.;Qin,L.Q.;Zhang,Z.L.Vitaminddeficiencyincreasestheriskofgestationaldiabetesmellitus:Ameta-analysisofobservationalstudies.Nutrients2015,7,8366-8375.2.Guo-TaoPan,Jian-FengGuo,Shao-LinMei,Meng-XiZhang,Zhi-YongHu，Chong-KeZhong,Chang-YouZeng,Xiao-HongLiu,Qing-HuaMa,Bing-YanLi1,Li-QiangQin,andZeng-LiZhang.VitaminDdeficiencyinrelationtotheriskofmetabolicsyndromeinmiddleageand2elderlypatientswithtype2diabetesmellitus.JournalofNutritionalScienceandVitaminology（已接收）3.国家自然科学基金专项基金项目，名称：维生素D在糖尿病发生和发展中的作用（81372981）4.中国营养学会营养科研基金——帝斯曼专项科研基金项目，名称：维生素D补充对维生素D缺乏的老年2型糖尿病患者体内炎症因子影响的研究。5.主持苏州大学大学生课外学术科研基金重点项目（KY2015107A）“丽水地区2型糖尿病患者维生素D水平现况调查”。6.参与苏州大学大学生课外学术科研基金一般项目（KY2015725B）“维生素D补充对维生素D缺乏的老年2型糖尿病患者体内炎症因子的影响”。7.苏州大学第十六届“挑战杯”一等奖。8.苏州大学第十六届“挑战杯”三等奖。69 致谢维生素D与2型糖尿病及妊娠糖尿病相关性研究致谢一本学位论文，最寄托个人感情的莫过于这一页了。在将近两年时长的研究生生活中，自己方方面面都在成长，留下了点点滴滴美好的回忆，也结识相处了很多良师益友，谨在此向各位表示诚挚的感谢！特别感谢我的导师张增利教授，能成为他的学生是我的幸运。在张老师身上，我看到了大师风范，他不仅治学严谨、学识渊博，而且以礼待人、宽厚善良。学习上，从课题选定到完成，张老师不断鼓励我，让我有更大的自主性；遇到问题时，也会和我一起讨论，耐心地帮我分析，并给出很多建设性的意见；对我的不足与错误，他会给予善意的提醒，让我不断进步。还要感谢师母李冰燕研究员，她丰富的实验经验和独到的科研思维让我受益匪浅。生活上，导师和师母像父母般关心和帮助我，让远离家乡的我觉得非常温暖。衷心感谢丽水市疾病预防控制中心的胡志勇师兄和各位领导，为本课题的顺利开展给予的巨大帮助和支持。感谢教研室的兄弟姐妹们在学习和生活上对我的鼎力相助，他们是师兄杨勇和郭建峰，师姐王萍、齐娜娜和刘利芝，师弟李金成，师妹郭轶、叶梦璇和沈燕，以及我的同门马书杰、侯永凤、潘国涛和郭飞飞。正是因为有了他们的陪伴，我的研究生生活变得更加开心快乐、精彩万分。感谢劳动与环境卫生教研室的田海林、肖卫、信丽丽、常杰、薛莲等老师对本课题的指导，感谢大型仪器共享平台的万建美、王亚荣等老师对本课题的帮助，感谢饶永华和王维芳老师在学习中给予的帮助。我要深深地感谢亲爱的父母，是他们的爱与鼓励成就了今天的我，他们的支持让我不断前行，谢谢他们为我所做的一切！尤其感谢张乐先生，在我迷茫时给我方向，在我难过时给我力量，在我想放弃时给我希望，谢谢你一直陪在我身旁！想感谢的人太多，此时此刻，一切尽在不言中。70 ｉ硕壬学位论文（专业学位）議ＨＩＩ苏州大学研究生院统一印制■
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