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（临床医学院）二〇一七届硕士研究生学位论文乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）的临床疗效评估TheClinicalEffectofWuLingcapsuleintheTreatmentofType2diabetesmellitusandDepression(Disharmonybetweenheartandkidney)研究生姓名：唐小妹指导教师：陈秋教授学科专业：中西医结合临床二〇一七年五月 学位论文乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）的临床疗效评估TheClinicalEffectofWuLingcapsuleintheTreatmentofType2diabetesmellitusandDepression(Disharmonybetweenheartandkidney)唐小妹指导教师姓名：陈秋教授申请学位级别：硕士专业名称：中西医结合临床（内分泌方向）论文提交时间：2017年4月论文答辩时间：2017年5月二〇一七年五月 成都中医药大学2017届硕士学位论文中文摘要目的：探讨乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁之心肾不交证的临床疗效，两组患者进行对照研究，比较治疗前后患者的血糖、糖化血红蛋白、抑郁状态、生活质量以及中医证候变化。方法：选择符合标准的2型糖尿病合并抑郁患者,共50例,运用随机双盲的方法分为治疗组和安慰剂组。治疗组，共计26例,在基础治疗2型糖尿病的情况下，服用乌灵胶囊，一次三粒，一天三次，三餐后口服。安慰剂组，共计24例，在基础干预2型糖尿病情况下，服用安慰剂，一次三粒，一天三次，三餐后口服。进行临床12周的观察，记录观察患者的一般情况（性别、年龄、种族等），体重、BMI，血糖、糖化血红蛋白、抑郁状态、生活质量以及中医证候变化，并对实验结果采用统计软件进行分析,初步探讨其疗效机理。结果：1.两组治疗后汉密尔顿抑郁量表(HAMD)均值分别降低了11.8分和4.8分，组间、组内比较均有统计学差异（P＜0.05）；2.两组治疗后中医证候积分均值分别降低8.1分和2.9分，组间、组内比较均有统计学意义（P＜0.05）；3.两组治疗前后血糖、糖化血红蛋白与基线水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；4.两组治疗前后患者生活质量评分均无统计学意义（P＞0.05）。结论：在随机双盲试验中乌灵胶囊及安慰剂均有明显降低患者HAMD、改善中医证候积分的疗效，但对患者血糖、糖化血红蛋白及生活质量无临床意义；无明显不良反应。关键词：乌灵胶囊；2型糖尿病；抑郁；心肾不交证；临床疗效1 成都中医药大学2017届硕士学位论文AbstractObjective:Toobservetheclinicalefficacyofwulingcapsuleinthetreatmentoftype2diabetesmellitusanddepression,twogroupsofpatientswerecomprisedinthecontrolstudy.Toanalyzethechangesofbloodglucose,glycosylatedhemoglobin,depression,qualityoflifeandtraditionalChinesemedicinesyndrome.Methods:Total50patientsscreenedintherandomizedanddoubledblind,treatmentgroupandplacebogroup,type2diabetesmellitusanddepression.Onthebasictherapyfortype2diabetesmellitus,treatmentgroup26casesweretakingwulingcapsulethreegrains,three-timesadayaftereachmeal,however,intheplacebogroup24casestakingplacebothreegrains,three-timesadayaftereachmeal.Observationonthetreatmentof12weeks,recordedandanalyzedallindicators,includingthepatientsbasicinformation(sex,age,race,etc),andweight,bodymassindex,glucose,glycosylatedhemoglobin,depression,qualityoflifeandTCMsyndrome.Theoutcomeoftheexperimentprovidedstatisticalanalysisandmaderesearchintoitspotentialmechanismoftheefficacy.Results:1.TreatsaftertwogroupsHamilton'sdepressionscale(HAMD)lossof11.8scoresand4.8scroes,thedifferencebetweenandintwogroupswerestatisticallysignificant(P<0.05).2.TreatsaftertwogroupsTCMsyndromelossof8.1scoresand2.9scroes,thedifferencebetweenandintwogroupshadstatisticstolearnmeaning(P<0.05).3.GlucoseandHbA1cwerenosignificantbetweenbeforeandaftertreatmentinbothgroups(P＞0.05).4.Therewerenosignificantdifferencesinqualityoflifebeforeandaftertreatment.(P＞0.05).Conclusions:Intherandomizedanddoubledblind,wulingcapsuleandplacebocaneffectivelyreduceHAMDandTCMsyndromescores,withoutclinicalsignificancetoglucose,HbA1candqualityoflife.Therewasnoside-effectsduringtreatment.2 成都中医药大学2017届硕士学位论文Keywords:Wulingcapsule;type2diabetesmellitus;depression;Disharmonybetweenheartandkidney;Clinicalefficacy3 成都中医药大学2017届硕士学位论文目录中文摘要............................................................1英文摘要............................................................2缩略词表............................................................6临床研究...........................................................111.研究对象....................................................111.1病例来源...............................................111.2诊断标准...............................................111.3排除标准...............................................131.4剔除标准...............................................141.5脱落标准...............................................151.6中止试验标准............................................151.7终止、撤销标准..........................................152.研究方法.....................................................152.1设计方案...............................................152.1.1试验设计............................................152.1.2试验用药品..........................................162.1.3随机与编盲..........................................162.2治疗方案...............................................172.3疗程...................................................172.4观察指标...............................................172.5安全性评价标准.........................................192.6统计方法...............................................192.7临床试验中的质量监控....................................192.8不良事件的记录与报告....................................203.研究结果.....................................................203.1病例入选与完成情况......................................203.2观察指标................................................214 成都中医药大学2017届硕士学位论文3.2.1基线比较...........................................213.2.2治疗效果.............................................213.2.3治疗前后体重、BMI的比较.............................233.2.4治疗前后FPG、餐后2h血糖比较........................243.2.5治疗前后糖化血红蛋白比较............................263.2.6治疗前后HAMD、中医证候积分比较......................263.2.7治疗前后生活质量表比较..............................284.讨论.........................................................294.1从西医角度简单阐述2型糖尿病合并抑郁发病机制............294.2从中医角度阐述消渴病郁证之心肾不交证理论渊源............304.3乌灵胶囊的来源和产生...................................314.4乌灵胶囊对抑郁症的临床疗效的影响.......................324.4.1乌灵胶囊的临床应用.................................324.4.2乌灵胶囊对抑郁症的临床疗效.........................334.5研究结果分析...........................................344.5.1治疗对患者抑郁状态的影响...........................344.5.2治疗对患者中医证候的作用............................365.结论...........................................................37问题与展望.........................................................38致谢....................................................................39参考文献................................................................40附录1综述.............................................................44附录2..................................................................55附录3..................................................................59附录4..................................................................64附录5..................................................................66独创性声明..............................................................675 成都中医药大学2017届硕士学位论文缩略词表英文缩略词英文中文译名ACTHAdrenocorticotropicHormone促肾上腺皮质激素ALTAlanineAminotransferase丙氨酸氨基转移酶ASTAspartateAminotransferase门冬氨酸氨基转移酶BUNBloodUreaNitrogen尿素氮CrCreatinine肌酐CBTCognitivebehavioraltherapy认知行为治疗CRHCorticotropinreleasinghormone促肾上腺皮质激素释放激素DMDiabetesMellitus糖尿病DKADiabeticketoacidosis糖尿病酮症酸中毒FPGFastingPlasmaGlucose空腹血糖GDMGestationaldiabetes妊娠糖尿病HAMAHamiltonanxietyscale汉密尔顿焦虑量表HAMDHamilton'sdepressionscale汉密尔顿抑郁量表HbA1CGlycatedHemoglobin糖化血红蛋白HCGHumanchorionicgonadotropin促绒毛膜性腺激素HDL-CHighDensityLipoprotein-Cholesterol高密度脂蛋白胆固醇HPAHypothalamic-pituitary-adrenalaxis下丘脑-垂体-肾上腺轴GABAAminobutyricacid氨基丁酸6 成都中医药大学2017届硕士学位论文GADGlutamicAcidDehydrogenase谷氨酸脱氢酶GluGlutamate谷氨酸ICDInternationalClassificationof国际疾病分类-精神与行为diseasesmentalandbehavioral障碍disordersOGTTOralGlucoseToleranceTest口服葡萄糖耐量试验LDL-CLowDensityLipoprotein-Cholesterol低密度脂蛋白胆固醇NIHSSNationalInstitutesofHealthStroke国立卫生研究院卒中量表Scale2hPGTwoHourPostprandianBlood餐后两小时血糖Glucose5-HTFive-hydroxytryptamine5-羟色胺SSRIsSelectiveSerotoninReuptake选择性5-羟色胺再摄取抑Inhibitor制剂TCTotalCholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯UAUricAcid尿酸7 成都中医药大学2017届硕士学位论文引言糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严[1]重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高渗高血糖综合征等。据2013年调查报告显示：中国成年人糖尿病的患病率为11.6%，处于糖尿病前期的人数占[2]人口的50.1%,可达到1.139亿，成为名符其实的糖尿病第一大国。其中2型糖[3]尿病占糖尿病患者90%以上，是关注的焦点。2型糖尿病是一种慢性疾病，其危害主要体现在并发症之上。人们对糖尿病的并发症如糖尿病性视网膜病变，糖尿病性肾病，糖尿病性周围神经病变，糖尿病性足，冠心病，脑梗死等所熟知，这些均是导致糖尿病致死、致残的重要原因。而且随着2型糖尿病患病率逐年上升以及对糖尿病研究的深入,人们已经认识到糖尿病也是一种与心理因素密切相[4]关的身心疾病,糖尿病患者常常并发焦虑、抑郁状态。2001年RYANJ等研究发现糖尿病患者中的抑郁患病率较正常人高出2倍，并且抑郁与糖尿病的并发症存在一定的联系。据国际流行病和治疗研究数据显示：中国2型糖尿病患者抑郁症[5-6]患病率为10.8%，严重地影响了患者的治疗效果和生活质量。糖尿病伴发抑郁症亦属慢性疾病，需在多因素作用下终身管理。当同时患有抑郁症、糖尿病时，[7]患者的医疗费用将增加50%-75%，这给患者及家属带来长期的心理、经济压力。因此，积极干预糖尿病合并抑郁症的研究具有重要现实意义。故2型糖尿病合并抑郁的治疗尤为重要，从西医角度而言，主要采用心理治疗、协同护理、药物治疗等方法，从而改善抑郁状态和缓解症状。心理疗法是许多专家青睐的一种治疗方法，其中对认知行为的治疗（CBT）研究报道最多。相关文献证实，CBT能降低糖化血红蛋白，提高服药依从性，减轻抑郁症状，改善[8]血糖控制和患者生活质量。CBT较药物治疗能降低抑郁症的复发率，且无任何不良作用，在临床中是有效的治疗手段。此外，学者还提出一个新颖的治疗方法即协同护理，通过成立医护合作护理团队，取得更好的治疗效果，使患者与医护8 成都中医药大学2017届硕士学位论文人员的交流更多，让他们更信赖医护人员，从而提高患者的依从性，改善抑郁状[9]态及其预后，并一定程度上减少医疗费用。但在临床实际治疗中西药应用最广泛，国内外研究报道较多的抗抑郁的西药主要包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等，其中SSRIs类药物使用频率最多。所有抗抑郁西药都存在类似的功效，所以治疗的选择很大程度上取决于药物的副作用、病人的偏好和个人的反[10]应情况。临床研究显示，SSRIs比三环类抗抑郁药的心脏毒性小，安全性高，并且具有降低血糖和减轻体重的作用，尤其是氟西汀、舍曲林能改善血糖控制，因此它成为大多数糖尿病患者的治疗选择。然而单氧化酶抑制剂可导致体重增加，[11]三环类抗抑郁药可引起高血糖，糖尿病患者使用会产生相反的效果。因此，临床医师在选择抗抑郁西药治疗上需要十分慎重，以防加剧糖尿病的病情进展。中医学认为2型糖尿病合并抑郁属于“消渴病郁证”的范畴，最早可见于《灵枢五变篇》曰“皮肤薄而目坚固以深者，长冲胃肠，其心刚，刚则多怒，怒则气逆于上，胸中蓄积，血气逆流，體皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。”从病因病机而言，病位与肝、脾、心、胃、肾、肺相关，消渴病强调“阴虚”，认为阴虚是贯穿消渴始终的根本，而肝失疏泄是启动消渴发生的关键所在；郁证着重“气郁”,以肝气郁滞为郁证的基本病机。故肝失条达是导致消渴病郁证发病的重要因素，但又不止在肝，肝木克脾土，伐肾水、侮肺金、扰心火，变证多端，虚实相兼，寒热错杂。故在治疗上多从肝、肾入手，兼顾其他脏腑。中医药治疗该病具有独特的优势，从古至今各个医家论述较多，且治疗方式多样化，包括中药、针灸推拿、健身方法、传统音乐疗法等方法。现代医家对中药、中成药研究较深入，根据不同的辨证分型，采取不同的方剂治疗。综上所言，针对于2型糖尿病合并抑郁治疗问题，中医药治疗时间长，起效较缓，由于患者依从性差，配合欠佳，导致临床疗效受到影响。西医治疗药物副作用较多，个人耐受性差异，现大众认可的是心理疗法和协同护理两方面，但亦存在一定问题。无论是中医药还是西医治疗2型糖尿病合并抑郁患者，一定程度上存在患者依从性差、复发率高等问题，故这次课题选用中成药乌灵胶囊，目前9 成都中医药大学2017届硕士学位论文尚无副作用，口服方便，抗抑郁疗效显著，缓解中医症候，其临床作用十分肯定，值得我们进一步去探索，为患者创造更好的医疗条件，减轻患者的痛苦和负担。10 成都中医药大学2017届硕士学位论文临床研究1.研究对象1.1病例来源本研究所有病例均来自2015年11月－2017年1月成都中医药大学附属医院的内分泌科门诊及住院部。1.2诊断标准1.2.1糖尿病诊断标准（根据1999年WHO糖尿病诊断标准）：(1)有糖尿病典型症状（典型症状包括多饮、多尿和难于解释的体重减轻），并且符合下列条件之一者，可诊断为糖尿病。•随机血糖（任意时间静脉血浆葡萄糖）≥11.1mmol/L（200mg/dl）•空腹静脉血浆葡萄糖（空腹状态指至少8小时没有进食热量）≥7.0mmol/L（126mg/dl）•口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2小时静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）(2)无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖明确诊断。1.2.2抑郁症诊断标准（根据1992年WHO《国际疾病分类-精神与行为障碍》第10版（ICD-10））1.2.2.1抑郁发作诊断标准核心症状：心境低落、兴趣和愉快感丧失，精力降低或疲乏感。其他常见症状是：(1)集中注意和注意的能力降低；(2)自我评价和自信降低；11 成都中医药大学2017届硕士学位论文(3)自罪观念和无价值感即使在轻度发作中也有；(4)认为前途暗淡悲观；(5)自伤或自杀的观念或行为；(6)睡眠障碍；(7)食欲下降。核心症状至少1项，其它症状至少2项才可诊断抑郁。1.2.2.2抑郁程度诊断标准(1)轻度抑郁发作：具有典型的抑郁症状，所有症状都达到但不应达到重度。整个发作持续至少1周。轻度抑郁发作的患者通常为症状困扰，继续进行日常的工作和社交活动有一定困难，但患者的社会功能大概仍会起作用。(2)中度抑郁发作：整个发作至少持续2周。通常，中度抑郁患者继续进行工作、社交或家务活动有相当困难。(3)重度抑郁发作不伴有精神病性症状：重度抑郁发作的患者常表现出明显的痛苦或激越。如以激越或迟滞这类主要症状为突出特征时，上述表现可不明显。自尊丧失、无用感、自罪感可以很突出。在极严重的病例，自杀是显而易见的危险。重度抑郁发作中几乎总是存在躯体症状。抑郁发作一般持续2周，但在症状极为严重或起病非常急骤时，依据不足的病程做出这一诊断也是合理的。(4)重度抑郁发作伴精神病性症状：符合重度抑郁发作的标准，并且存在妄想、幻觉或抑郁性木僵。1.2.3中医证候诊断标准参考第七版《中医诊断学》中的心肾不交证，制定辨证标准：12 成都中医药大学2017届硕士学位论文症状表现：心烦失眠，惊悸多梦，头晕，耳鸣，腰膝酸软，梦遗，口燥咽干，五心烦热，潮热盗汗。舌象：舌红少苔脉象：脉细数。1.3纳入标准(1)明确诊断为2型糖尿病患者，符合《WHO糖尿病诊断与分型标准》（1999）关于2型糖尿病的诊断标准；(2)符合1992年WHO《国际疾病分类-精神与行为障碍》第10版（ICD-10）中轻性抑郁症（轻抑郁）、无精神病性症状的抑郁症及复发性抑郁症（轻抑郁、无精神病性症状的抑郁）诊断标准；(3)汉密尔顿抑郁量表（HAMD，24项版本）评分≥8分，≤35分；符合中医心肾不交证的诊断标准；(4)年龄大于18岁的患者，男女均可；(5)糖化血红蛋白≤8%；(6)2周内未使用抗抑郁药物及精神类药物；(7)病情允许，有自知能力，能正确理解并回答问卷内容。1.3排除标准(1)年龄<18岁者；(2)1型糖尿病患者；(3)资料收集不全或无法评判疗效等影响疗效及安全性评判的患者；(4)糖尿病急性并发症，包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性非酮症昏迷、低血糖昏迷或严重的无意识性低血糖等；或患者有严重的糖尿病慢性并发症（肾、视网膜、神经、血管病变），研究者认为不适合参加本试验；13 成都中医药大学2017届硕士学位论文(5)心衰、不稳定性心绞痛、严重的心律失常、近12个月内发生过心肌梗死者；血压SBP＞180mmHg或DBP＞100mmHg者；(6)肝脏疾病病史如肝硬化、乙型病毒型肝炎或丙型病毒型肝炎（携带者除外），或AST或ALT高于正常上限2.5倍者；(7)肾脏疾病或者临床诊断的肾功能不全病史者，血清肌酐大于1.5mg/dl(132.6µmol/L)者，内生肌酐清除率<50ml/min；(8)曾患有/正患有急、慢性胰腺炎，或因任何原因引起过胰腺损伤的患者，血淀粉酶超出正常上限，并且有临床意义；或患者有患胰腺炎高风险，如有症状的胆囊病史等。(9)曾患有/正患有上消化道溃疡、出血病史及胃肠手术、幽门梗阻引起的胃潴留患者(10)伴有其它内分泌系统疾病者，如甲状腺功能亢进症、原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症等；(11)合并除抑郁外的其他严重精神症状者或既往有精神障碍及精神障碍阳性家族史者；(12)妊娠期、哺乳期妇女，育龄期妇女未采取有效避孕措施者，或计划于试验期间受孕者，尿HCG检查结果阳性者；(13)围绝经期综合症患者；(14)家属不同意参加本试验。1.4剔除标准(1)入组后发现不符合纳入标准，或符合排除标准者；.(2)未按规定用药，无法判定疗效或资料不全者；(3)合并使用本方案中途自行换药或加用其它药物者。14 成都中医药大学2017届硕士学位论文剔除的病例应说明原因，经由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除其CRF表应保留备查。1.5脱落标准脱落病例：指患者经知情同意并筛选合格进入临床试验，但因故未完成试验方案所要求的治疗及观察周期。脱落病例的处理：当患者脱落后，应积极采取电话预约随访与患者联系，了解放弃试验的理由，并记录最后一次服药时间，尽可能完成相关观察指标的检测和评估。因其他不良反应或治疗无效而退出者，需积极给予相应治疗措施。1.6中止试验标准(1)试验中出现过敏反应或严重不良反应者，根据医生判断应该停止临床试验者；(2)试验期间受试者出现严重并发症或病情恶化；(3)受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，提出中止临床试验要求。1.7终止、撤销标准(1)治疗过程中自行退出不愿意合作者；(2)治疗过程中发生意外需终止观察者，应向研究中心汇报，积极处理意外事故，并采用其它措施治疗。(3)脱失率控制在10%以内，所有的终止、撤销观察对象均纳入无效病例。2.研究方法2.1设计方案2.1.1试验设计15 成都中医药大学2017届硕士学位论文本试验采用随机双盲、安慰剂对照的临床研究设计，研究方案按照《药物临［12］床试验质量管理规范》的要求施行。在成都中医药大学附属医院伦理委员会批准试验方案和知情同意书后开始试验。经过筛查对符合入组标准的患者，使用SPSS21.0统计软件产生随机盲表。按照治疗组与安慰剂组1:1进行分配入组，治疗12周，记录临床试验过程中各项观察指标变化并做统计学分析。2.1.2试验用药品（两药均来源于浙江佐力药业股份有限公司，ZhejiangJollyPharmaceuticalCo.,LTD.）治疗组：乌灵胶囊，批准文号：国药准字z19990048，0.33克/粒,36粒/盒，一次三粒（0.99g），早中晚饭后口服。安慰剂组：安慰剂（主要成分为少许淀粉），0.33克/粒,36粒/盒，一次三粒（0.99g），早中晚饭后口服。2.1.3随机与编盲2.1.3.1随机设计选用两个与课题组无关人员，一人负责运用随机化法产生随机数，50例受试者的随机号和药品号。另一人仅负责发放与随机号相应的药品。研究者按受试者入选顺序抽取随机号，将对应随机号填写在病历记录表上，并通知发放药品。2.1.3.2编盲设计（1）安慰剂制作：安慰剂药品与治疗组药品均有浙江佐力药业股份有限公司提供，外观基本一致，以便保证盲法顺利进行。（2）药物编盲方法：上述所言与课题无关人员通过SPSS统计软件制定盲底，根据盲底对治疗组和安慰剂组药物进行编盲：为每个受试者准备一个药盒，药盒包含治疗期间所有药品。药盒标签上写上编号，盒内所有药品的标签也有相同编号，即为药品号。编盲过程有文字记录并需要人员签字，盲底在药物分装后必须当场密封，由课题总负责人我的导师保存。（3）揭盲规定：揭盲在数据锁定分析后，有研究者、统计人员、第三方研究人员共同揭盲，即将各药物编号所对应的病历随机号分组（如治疗组和安慰剂组），16 成都中医药大学2017届硕士学位论文并将一级盲底告知统计人员，以便进行分析。当受试者不愿继续该试验、发生不良反应等情况时，研究者必须知道受试者所用药品，由研究者和第三方人员商议后进行紧急揭盲处理。2.2治疗方案2.2.1基础治疗(1)本研究病例均在内科系统治疗糖尿病原发病基础上进行乌灵胶囊干预治疗。纠正高血压、高血脂，忌烟、酒。给予胰岛素或胰岛素联合口服降糖药控制血糖，控制尚可。(2)治疗期间应糖尿病饮食，注意调整饮食结构，减少淀粉类食物、高糖食物的比例，适度增加蛋白质的比例。(3)运动治疗：以中等强度的有氧运动为主，如慢跑、长距离快速步行等方式。每餐后活动量＞30min。(4)不干扰本实验的其他必要的治疗。2.2.2分组治疗治疗组：基础治疗+乌灵胶囊治疗组在基础治疗2型糖尿病的情况下，服用乌灵胶囊（浙江佐力药业股份有限公司），一次三粒，一天三次，三餐后口服。安慰剂组：基础治疗+安慰剂安慰剂组在基础干预2型糖尿病情况下，服用安慰剂（浙江佐力药业股份有限公司），一次三粒，一天三次，三餐后口服。2.3疗程药物治疗期12周，治疗期分别在0周、4周、8周、12周回访受试者。2.4观察指标2.4.1一般情况17 成都中医药大学2017届硕士学位论文（1）人口学资料：性别、年龄、民族、职业、文化程度等；（2）病史资料：糖尿病病史、抑郁症病史、家族史、用药情况、并发症及其治疗情况。（3）包括身高、体重、体重指数(BMI）。2.4.2疗效指标（1）汉密尔顿抑郁量表24项评分汉密尔顿总减分率≥80%为临床痊愈；50%≤总减分率≤80%为显著进步；30%≤总减分率≤50%为好转；减分率<30%为无效。（2）生活质量评价量表SF-36（3）中医证候评分表中医证候疗效判定标准采用尼莫地平法。计算公式：疗效指数N=(治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。（4）血糖：采用葡萄糖氧化酶法，分别在受试者0周、4周、8周、12周时各检测空腹和餐后2小时血糖两次，总计8次。（5）糖化血红蛋白：运用高效液相色谱分析法，分别在治疗前0周及治疗后12周各检测一次，总计2次。2.4.3安全性指标治疗前后患者的血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能及心电图各检查一次，并记录试验过程中的不良反应。18 成都中医药大学2017届硕士学位论文2.5安全性评价标准不良事件包括在临床观察期间受试者出现的会影响受试者健康的任何症状、综合征或疾病的出现或恶化，需要明确是否与试验用药有因果关系。因果关系判断包括：①不良反应出现的时间与用药时间吻合；②不良反应与该药的已知不良反应有关；③不良反应不能用其它原因解释；④不良反应在停药后消失；⑤不良反应在给药后再现。不良反应判断标准：①肯定：同时符合上述第①、②、③、④、⑤条标准；②很可能：同时符合上述第①、②、③、④条标准；③可能：同时符合上述第①、②条标准；④可疑：符合上述第①条标准；⑤不可能。药物临床试验按照以下标准判断药物的安全性：1级：安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常。2级：比较安全，有轻度不良反应，不需要做任何处理可继续用药或治疗，安全性指标检查无异常。3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药。4级：因严重不良反应中止试验；或安全性指标检查明显异常。2.6统计方法研究采用SPSS21.0软件产生随机盲表，及进行数据数据分析。等级资料用配对设计资料的秩和检验（Wilcoxon检验）；计量资料以均数±标准差（mean±SD）表示，组间比较采用单因素方差分析（one-wayANOVA），如果方差齐采用LSD法，若方差不齐采用Tamhane’sT2统计方法；独立样本采用独立样本T检验。以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。2.7临床试验中的质量监控本研究采用单中心研究的组织管理，成立中心领导小组、执行委员会、质量管理小组等机构。中心研究领导小组是整个课题的领导者；执行委员会由课题参19 成都中医药大学2017届硕士学位论文与者组成，在统一管理和要求下完成相应的研究任务，质量管理小组负责科研进程的管理，保证临床试验记录与报告的准确无误，保证临床试验遵循既定的方案等。在临床试验中，管理机构应定期或不定期实地考察方案的执行情况，及时发现和解决新问题。从人力、物力、财力等方面予以大力支持以保障本课题的顺利实施。2.8不良事件的记录与报告不良事件是指在临床研究期间患者出现的并影响患者健康的任何并发症及后遗症。同时也包括了其他诊断过程中发现的与临床治疗相关的情况。按规定及时报告和记录不良事件并给予正确处理。3.研究结果3.1病例入选与完成情况筛选出60例患者，（2例不符合标准，2例拒绝加入试验）进入研究的56例患者，治疗组30例，安慰剂组26例，在试验过程中治疗组脱落4例（4例拒绝随访治疗，中止试验），安慰剂组脱落2例（2例拒绝随访治疗，中止试验）。12周后治疗组有26人完成出组，安慰剂组共24人完成出组。见图1：图1患者入选及完成情况20 成都中医药大学2017届硕士学位论文3.2观察指标3.2.1基线比较表3-1治疗组与安慰剂组组各项指标基线比较（xs）项目治疗组安慰剂组P值例数性别（例）男9（34.6%）13（54.2%）0.16422260.552女17（56.4%）11（45.8%）年龄(岁)63.91±9.8862.40±12.760.669性别（例）男身高（cm）158.91±7.40161.50±10.280.351体重(Kg)女61.18±11.1465.15±11.870.271BMI(Kg/m2)24.23±3.9024.82±3.710.619FPG(mmol/L)7.21±1.637.47±1.660.616餐后2h血糖(mmol/L)8.81±2.8610.53±2.630.627HbA1C(%)6.61±0.836.83±0.760.573TG(mmol/L)5.12±0.645.23±0.710.620TC(mmol/L)1.89±1.022.04±0.990.710HDL(mmol/L)1.21±0.231.38±0.300.371LDL(mmol/L)2.9±0.672.93±0.600.660ALT(U/L)23.79±8.1425.94±7.810.418AST(U/L)22.86±7.1124.54±8.650.302Crea(umol/L)63.17±12.2164.31±12.420.573BUN(mmol/L)5.32±1.455.45±1.530.313如表1所示，随机分组的患者在两组的基线对比上，在年龄、身高、体重、BMI、FPG、餐后2h血糖、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C及安全性指标等方面的P＞0.05，两组对照无显著差异。3.2.2治疗效果表3-2两组HAMD有效率（xs）例数临床痊愈显效进步好转无效有效率治疗组263193196%**安慰剂组240032112.5%注：*P＜0.05，**p＜0.01。如表2所示，两组HAMD有效率组间比较差异具有统计学意义。21 成都中医药大学2017届硕士学位论文两组HAMD效果临床痊愈显效进步好转无效25211920151053331000治疗组安慰剂组图2有效率120%100%80%60%96%40%20%12.50%0%治疗组安慰剂组图3如图2、图3所示，HAMD的治疗效果治疗组明显优于安慰剂组表3-3两组中医证候有效率（xs）例数临床控制显效有效无效有效率治疗组2634190100%**安慰剂组240132017%注：*P＜0.05，**p＜0.01。如表3所示，治疗后两组中医证候有效率组间比较差异具有统计学意义。22 成都中医药大学2017届硕士学位论文两组中医证候效果20无效03有效191显效40临床控制30510152025安慰剂组治疗组图4有效率120%100%100%80%60%40%17.00%20%0%治疗组安慰剂组图5如图4、图5所示，中医证候的治疗效果治疗组明显优于安慰剂组3.2.3治疗前后体重、BMI的比较表3-4两组治疗前后体重、BMI（）治疗组前治疗组后安慰剂组前安慰剂组后体重61.182±11.1461.591±11.0965.15±11.8764.650±12.31BMI24.2332±3.9024.3623±3.8524.8245±3.7124.8175±3.94注：经过样本正态性检验，两组P值均大于0.05，符合正态分布；对两组进行独立样本T检验，P＞0.05，无显著差异。23 成都中医药大学2017届硕士学位论文如表3-4中所示，治疗组与安慰剂组体重、BMI治疗前比较（P＞0.05），无统计学差异，即有可比性。两组药物干预后体重、BMI比较（P＞0.05），也无统计学意义，表明乌灵胶囊对患者体重、BMI无临床影响。两组的体重、BMI比较（）806040安慰剂后安慰剂组前20治疗组后治疗组前0体重BMI治疗组前治疗组后安慰剂组前安慰剂后图6如图6中所示，两组干预12周后，患者体重、BMI治疗前后均无明显变化。3.2.4治疗前后FPG、餐后2h血糖比较表3-5两组治疗前后FPG（）0周4周8周12周治疗组7.218±1.637.195±1.407.218±1.347.206±1.35安慰剂组7.464±1.667.320±1.947.270±1.767.515±1.40表3-6两组治疗前后餐后2h血糖（）0周4周8周12周治疗组9.814±2.869.427±1.799.177±1.338.791±1.90安慰剂组10.537±2.639.855±2.609.390±2.319.135±1.8824 成都中医药大学2017届硕士学位论文注：经过样本正态性检验，两组P值均大于0.05，符合正态分布；对两组进行一般线性模型分析，P＞0.05，无显著差异。如表3-5、6中所示，治疗组与安慰剂组FPG、餐后2h血糖治疗前比较（P＞0.05），无统计学差异，即有可比性。药物干预后治疗组和安慰剂组FPG、餐后2h血糖比较（P＞0.05），无统计学意义。两组FPG、餐后2h血糖比较（）FPG安慰剂组治疗组12周8周4周0周77.17.27.37.47.57.6图7图825 成都中医药大学2017届硕士学位论文如图7、8中所示，两组干预12周后，患者FPG治疗组变化不显著，安慰剂组有所波动，两组餐后2h血糖有所下降，但均无统计学意义，表明乌灵胶囊对患者FPG、餐后2h血糖无临床影响。3.2.5治疗前后糖化血红蛋白比较表3-7两组治疗前后糖化血红蛋白（）治疗组前治疗组后安慰剂组前安慰剂组后HbA1C(%)6.610±0.836.493±0.586.837±0.766.860±0.82注：经过样本正态性检验，两组P值均大于0.05，符合正态分布；对两组进行独立样本T检验，P＞0.05，无显著差异。如表3-7中所示，治疗组与安慰剂组糖化血红蛋白治疗前比较（P＞0.05），无统计学差异，即有可比性。药物干预后治疗组与安慰剂组糖化血红蛋白比较（P＞0.05），无统计学意义，表明乌灵胶囊对患者糖化血红蛋白无临床作用。3.2.6治疗前后HAMD、中医证候积分比较表3-8两组治疗前后HAMD（）0周4周8周12周治疗组17.36±4.70※∆▲13.45±3.20*∆▲10.32±2.76*※▲7.23±2.77*※∆安慰剂18.35±6.8※∆▲16.55±6.05*∆▲15.50±5.54*※▲13.55±6.00*※∆组注：与0周比*P＜0.05，与4周比※P＜0.05，与8周比∆P＜0.05，与12周比▲P＜0.05。如表3-8中所示，HAMD的变化，治疗组0周、4周、8周与12周之间对比差异均具有统计学意义，安慰剂组0周、4周、8周与12周之间对比差异均具有统计学差异。两组干预后水平的差异对比，组间亦有统计学意义，且治疗组优于安慰剂组.26 成都中医药大学2017届硕士学位论文两组HAMD的比较（）HAMD的变化趋势201510500周4周8周12周治疗组安慰剂组图9如图9中所示，两组干预2型糖尿病合并抑郁患者12周后，患者HAMD均得到明显改善，且治疗组优于安慰剂组。表3-9两组治疗前后中医证候积分（）0周4周8周12周治疗组19.05±4.59※∆▲15.18±3.99*∆▲11.77±3.30*※▲8.14±2.53*※∆安慰剂17.50±6.95※∆▲15.75±4.93*∆▲14.65±4.55*※▲13.10±4.16*※∆组注：与0周比*P＜0.05，与4周比※P＜0.05，与周比∆P＜0.05，与12周比▲P＜0.05。如表3-9中所示，中医证候积分变化，治疗组0周、4周、8周与12周之间对比差异均具有统计学意义，安慰剂组0周、4周、8周与12周之间对比差异均具有统计学意义。两组干预后水平的差异对比，组间也统计学意义，且治疗组优于安慰剂组。27 成都中医药大学2017届硕士学位论文两组中医证候积分的比较（）2519.052017.515.1815.7514.651513.111.77108.1450治疗组安慰剂组0周4周8周12周图10如图10中所示，两组干预2型糖尿病合并抑郁患者12周后，治疗组中医证候积分优于安慰剂组，效果更显著。3.2.7治疗前后生活质量表比较表3-10两组治疗前后生活质量表（）治疗组前治疗组后安慰剂组前安慰剂组后生活质量100.657±13.30105.286±11.8998.368±10.99100.548±9.71表注：经过样本正态性检验，两组P值均大于0.05，符合正态分布；对两组进行独立样本T检验，P＞0.05，无显著差异。如表3-10中所示，治疗组与安慰剂组生活质量表治疗前比较（P＞0.05），无统计学差异，即具有可比性。两组药物干预后生活质量表治疗比较（P＞0.05），差异无统计学意义。28 成都中医药大学2017届硕士学位论文两组生活质量表比较（）106104102100989694生活质量表治疗组前治疗组后安慰剂组前安慰剂后图11如图11中所示，两组干预12周后，患者生活质量治疗组优于安慰剂组，但无具体临床价值，表明乌灵胶囊对患者的生活质量上无明显改善。4.讨论4.1从西医角度简单阐述2型糖尿病合并抑郁发病机制2型糖尿病合并抑郁的发病机制可涉足内分泌、生化、生理和免疫等神经学方面，近几年国外大量研究又表明可能与生物学机制密切相关，如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、慢性炎症、环境因素、睡眠等影响因素，尤其是HPA，有临床研究证实2型糖尿病和抑郁症患者都有类似HPA的改变，但由于人体的生理和病理因素十分复杂，具体的关联尚未明确。2型糖尿病和抑郁均与HPA功能紊乱有关，HPA包含多种相互关联的激素，参与人体神经及内分泌的调节功能，以保证人体内环境的平衡，维护机体正常功能。这些激素可包括有下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质分泌的皮质醇等。糖尿病作为一种长期慢性应激刺激，传入中枢神经后，损伤海马的内分泌功能，CRH兴奋[13]分泌增多，HPA兴奋，肾上腺糖皮质激素释放入血，皮质醇升高；还可以通过29 成都中医药大学2017届硕士学位论文交感神经系统途径，促进皮质醇分泌与合成，可以表现为亚临床皮质醇增多症、皮质醇昼夜节律减慢；大量皮质醇通过拮抗胰岛素而控制血糖的利用，造成糖代谢紊乱。抑郁亦能导致2型糖尿病患者机体皮质醇分泌节律失常，免疫功能紊乱，[14]可以引起向心性肥胖并增加胰岛素抵抗，从而增加了2型糖尿病发生的危险性。[15]因此，下丘脑-垂体-肾上腺轴被认为是联系2型糖尿病和抑郁症的枢纽。糖尿病和抑郁症患者的免疫系统中慢性炎症增多，慢性炎症可能是在细胞因子和其他炎症标记物的基础上产生，如C-反应蛋白，肿瘤坏死因子-α和促炎细胞因子，它们与HPA的活性、交感神经系统的活动、糖皮质激素的产生及抵抗有[16,17]关。但值得注意的是，上述所言HPA轴中皮质醇含量增加，前有相关研究报道皮质醇抑制炎症反应，与之有矛盾。所以，2型糖尿病与抑郁症在免疫系统的作用机理需进一步研究证实。另一方面，环境因素也会产生作用，它指的是从子宫内环境到周围的环境，[18]皆都有可能会影响2型糖尿病合并抑郁的发病。2012年Berends等研究显示妊娠妇女子宫内环境、新生儿出生体重与2型糖尿病有关。除此之外，还包括不幸的童年、社区环境和贫困等影响抑郁症和糖尿病的易感性，更有相关研究显示：睡眠质量欠佳和昼夜节律的改变已被证明能增加胰岛素抵抗和患2型糖尿病的风险。4.2从中医角度阐述消渴病郁证之心肾不交证理论渊源2型糖尿病合并抑郁是一门新兴交叉的学科，翻阅古代文献可见其众多描述，属于中医“消渴病郁证”的范畴，针对于消渴病郁证的辨证分型较多，医家论述[19]亦颇多，唐启盛等对中医证候规律进行了初步标准化研究，拟定包括肾虚肝郁、肝郁脾虚、肝胆湿热、心肾不交、心脾两虚、心胆气虚、气虚血瘀7个中医症型。然而从心肾不交角度阐述消渴病郁证相对较少，心肾不交证即是肾阴虚心火[20]旺证。该证的产生来源于传统道家内丹术心肾交合之论,《周易参同契》认为：内丹术以铅为代表人体的肾(元精),以汞为代表人体的心(元神),认为两者反复的交互作用,主导着人体健康的生命活动和功能，该思想极大影响后世医家对心肾的认识。金代刘完素提出“五志过极皆为热甚”观点的基础上,联系水火、心30 成都中医药大学2017届硕士学位论文肾之间,认为以心肾言之,心属火,肾属水；而动乱劳伤,皆为阳火之化,一水不能制五志之火；所以心火易旺,肾水易衰,即水火失济或心肾失济,也即是阴虚阳亢[21]或阴虚火旺证—心肾不交证之前身。《素问·六微旨大论》言：“相火之下，水气承之；君火之下，阴精承之”，元代朱丹溪认为心火相火在病理上的近乎等同和二者与阴精之间相互制约的关系,为阐述“阴虚火旺”的病机和倡导“滋阴降火”的治法提供理论基础。其后发展至清代医家明确指出心肾不交证为肾阴虚心火旺证,治法为滋肾阴泻心火，该观点得到后世医者的认同。正如中医六版教材《中医诊断学》言:“心肾不交证是指由于心肾水火既济失调所反映的心肾阴[22]虚阳亢证”。消渴病病位主要与肾、胃、肺相关，尤其强调“肾阴不足”，认为阴虚是贯穿消渴始终的根本，而肝失疏泄是启动消渴发生的关键所在，正如《灵枢·本脏》亦有：“肝脆善病，消瘅亦伤”。长期情志抑郁或大怒伤肝，致肝郁化火，下烧［23］［24］肾阴，使肾失闭藏，相火妄动，故精不内守而外溢，可出现耳鸣、腰膝酸软、梦遗、口燥咽干、潮热盗汗等症。郁证主要与肝、脾、心密切相关，着重“肝气郁滞”，以气郁为郁证的基本病机。肝失疏泄，导致机体气机逆乱，而出现气[25]滞，气滞而血瘀，郁瘀而化火，久热炽盛，上扰心神，从而产生心火旺盛之症状，表现头晕、心烦、心悸等。”《灵枢·口问》说：“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。如《景岳全书》云：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也；至若情之郁也，则总由乎心，此因病而郁也”，消渴病与郁证之间的关系为“因郁致病”和“因病致郁”，故导致消渴病郁证的发生。消渴日久，肝气不疏，耗伤阴精，扰乱心神，消渴与郁证合而为之，表现心肾不交之象。故本次课题采用乌灵胶囊治疗消渴病郁证可以交通心肾，补肾养心安神，心气足则气机通畅，上济心火，除心烦；肾精充足时，则可濡养四肢筋骨，缓解耳鸣、腰膝酸软等中医证候。4.3乌灵胶囊的来源和产生乌灵胶囊主要成为是乌灵菌粉，是从天然乌灵参中分离获得的菌种，即乌灵参菌核中分离纯化的黑柄炭角菌菌种，它属于子囊菌亚门、炭角菌目Xylariales,31 成都中医药大学2017届硕士学位论文炭角菌科Xylariaceae,炭角菌属Xylaria的黑柄炭角菌（我国民间俗称鸡枞蛋、[26]鸡茯苓、乌灵参〕，是四川中药杂志中收载的生药，分布在四川、云南、广东[27]等地的补气中药。据清·光绪版《灌县志》卷12物产志药属记载“乌苓（灵）参其苗出土易长、根延数长、结实虚悬室窑中，当雷震时必转动，故谓之雷震之，圆而黑，其内白色，能益肾气”。天然野生乌灵参生长于离地1-3米深的黑翅土[28]白蚁(Odontoteroesformosranus)的废巢中，它是炭角菌科真菌黑柄炭角菌的菌核，菌丝体呈白色，直径约8-14微米，交织成网状，密集于菌圃腔内。成熟时，白蚁废弃的巢穴的主巢中的菌丝体能集结形成菌核,圆球形或不规则扁平条块,直径7-12厘米,重约3-50克，外表呈褐色或深褐色或黑色,平滑多皱,一[29-31]端有菌索或脐状凹陷,内部白色,肉质,坚实或粉状。据《四川省中药志》言，乌灵参性味甘淡平，无毒性，入心、胃、膀胱三经，其应用主要在于“能除湿镇惊，利小便，止心悸，催乳，补心肾等功效,治疗脾虚食少、产后及手术后失血过多、小儿惊风、气疝等症”，这表明我国早期民间医者就有对乌灵参有所了解，由于难以采集和保存，故后世知之甚少。1978年浙江大学生命科学学院的陈宛如教授在研究白蚁巢生态规律时发现一种有着罕见的营养成分的真菌,经过二十年不懈努力下，完成土栖白蚁巢中真菌的研究和乌灵参深层发酵工艺及药用研究，为民族药业做出了巨大的贡献。乌灵参发现和相关实验研究均为乌灵胶囊的产生奠定了的重要理论基础，即是从天然乌灵参菌核中纯化分离黑柄炭角菌菌种，在发酵罐中接入菌种，液体培养基恒温培养，等待菌丝体生长，采集，干燥、粉碎即为乌灵菌粉，经检验合格胶囊灌装，即完成乌灵胶囊的制作。由此可见，它的来源明确，研究历史较长，制作精细，值得临床进一步深入探讨。4.4乌灵胶囊对抑郁症的临床疗效的影响4.4.1乌灵胶囊的临床应用乌灵胶囊是我国拥有完全自主知识产权的国家一类中药新药，国内率先提出中药治疗焦虑抑郁状态及其伴随的失眠，现已经临床研究证实疗效和安全性。其主要功效补肾健脑，养心安神，主要用于心肾不交所致的失眠、健忘、心悸心32 成都中医药大学2017届硕士学位论文烦、神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、少气懒言、脉细或沉无力；神经衰弱见上述证候者；失眠、焦虑抑郁状态、偏头痛及神经症。该药临床应用较多，尚无毒副作用,得到众多医生和患者的青睐。乌灵胶囊是一个天然的营养宝库：它含有多种人体必需的营养成分，包括氨[32]基酸、维生素、微量元素、甘露醇、多糖等。经许多研究分析证明，乌灵参内含有门冬氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸、赖氨酸等19种氨基酸(其中9种必需氨基酸)，其中谷氨酸和赖氨酸量较多；钙、铁、锌等16种微量元素；脂溶性维生素有：维生素D2、K1、E、β-胡萝卜素；水溶性维生素有：B1、B2、B6，其中维生素E和B6含量很丰富；还包括麦角甾醇、胆甾醇、β-谷甾醇等化合物，腺苷、腺嘌呤、尿苷、鸟苷、腺嘌呤等核苷类。因此，乌灵胶囊有较高营养和药用价值,是较理想的保健食(药)品。4.4.2乌灵胶囊对抑郁症的临床疗效目前针对抑郁症的治疗仍然采取西药治疗为主，临床实践证实抗抑郁西药具有明显疗效,但其不良反应常使药物不能充分发挥真正疗效,患者对这些药物的耐受性及依从性较差，并存在个体耐受差异，复发率高。与其它抗抑郁药物相比，现在运用最多选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）,对心脏的毒性小、服用方便,安全性较高，患者依从性尚可,临床中把“氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明”称为抗抑郁的“五朵金花”。实际临床应用过程中，多联合乌灵胶囊治疗抑郁症，并相关研究证实其有确切的抗抑郁效果。氟西汀是最早的选择性5-HT再摄取抑制剂药物，它疗效确切，耐受性较好，[33][34]但起效缓慢，治疗周期长。张雪梅，刘彩莉将乌灵胶囊用于治疗产后抑郁症，在氟西汀基础上，治疗组加用乌灵胶囊，结果显示治疗组患者治疗前后的HAMD评分和有效率明显优于对照组，明显减少氟西汀的不良反应，提高起效，缩短周期，临床疗效[35]显著。孔祥芳等运用乌灵胶囊治疗脑卒中后抑郁症，用盐酸氟西汀做对照，结果治疗组患者治疗前后HAMD，HAMA和NIHSS评分变化程度大于对照组，明显改善患者抑郁症状，并能改善患者神经功能及日常生活能力，提高耐受性，具有临床应用价值。33 成都中医药大学2017届硕士学位论文[36]帕罗西汀的特点是起效快、耐受性好，能及时改善焦虑和失眠，对伴焦虑不宁的抑郁症患者疗效更好，亦对惊恐障碍和社交焦虑症疗效尚可。蒋慧，林海[37]临床研究将盐酸帕罗西汀与中成药乌灵胶囊联合应用治疗抑郁症失眠，明显加大了盐酸帕罗西汀的抗抑郁，尤其改善盐酸帕罗西汀组睡眠的疗效，有效率显著提高，且较盐酸帕罗西汀组副作用少，安全性高。舍曲林适用于女性患者、老年抑郁症和产后抑郁症患者，而且它能改善患者的认知和注意力，对卒中后神经功能康复和生活质量提高有良好的疗效，故还可[38][39]用于脑卒中后抑郁症状。王奕權等研究乌灵胶囊联合舍曲林治疗产后抑郁症的临床疗效以及体内激素水平的影响情况，结果示两药合用可通过改变患者的激素水平和神经递质的改变，即雌激素和5-HT水平升高更明显，而孕激素和孤啡肽水平下降更明显，达到治疗效果，值得临床深入探讨。西酞普兰适用于躯体疾病伴发抑郁症，且需合用多种药物者，如中风后抑郁症。其特点在于不引起明显的血压变化和心律失常，而且对肝脏影响较小，几乎[40]没有药物配伍禁忌。王峰将艾司西酞普兰联合奥氮平治疗抑郁症，治疗组加用乌灵胶囊，结果示患者治疗组前后的HAMD评分降低，WHOQOL-BREF评分升高优于对照组，抑郁状态明显改善，生活质量水平提高。单纯使用西药治疗抑郁症疗效欠佳，存在不良反应，加用乌灵胶囊可提高治疗效果，更好的发挥抗抑郁作用。本研究鉴于抗抑郁西药的副作用，且可影响血糖，故单独采用乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁患者，结果表明它可明显改善患者抑郁状态，取得了较好的临床疗效。4.5研究结果分析4.5.1治疗对患者抑郁状态的影响两组在经过12周的治疗后，抑郁状态明显减轻，HAMD数值减小，且治疗组优于安慰剂组。乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁患者平均HAMD减少11.8分，安慰剂治疗2型糖尿病合并抑郁患者平均HAMD减少4.8分，两组比较有显著差异。34 成都中医药大学2017届硕士学位论文乌灵胶囊改善患者抑郁状态，降低HAMD疗效显著，其可能由于以下机制发挥临床作用：（1）基于基因芯片的靶点筛选随着人们对基因芯片技术的熟知，应用越来越广泛，它作为高通量筛选技术，[41]能将中药与基因有效地结合起来，尤其适合分析具有多靶点作用的中药研究。为进一步剖析乌灵胶囊作用机制，考虑从基因芯片技术出发，深层次阐述作用靶[41]点问题。杨楠等应用基因芯片技术观察慢性轻度应激致抑郁模型小鼠脑内多种功能基因的表达出现亢奋或低下，而通过乌灵胶囊和氟西汀干预后可使多个基因表达趋向正常水平，并芯片显示主要与5-HT2C受体、蛋白激酶C、铁蛋白受体、半胱天冬酶、皮层谷氨酸等作用靶点调节密切相关，这些均与抗抑郁作用密切相关。在1176个基因片段的中160个显著变化，抑郁焦虑模型，鼠脑组织在细胞表面抗原、转录因子、细胞周期凋亡蛋白、应激应答蛋白、膜通道和转运体、凋亡基因及蛋白、细胞受体、细胞信号、细胞外通讯蛋白、DNA损伤与修复蛋白等多方面有显著改善。涉及受体活性、蛋白激酶、炎性因子、转铁蛋白、神经发生等多个方面。现基于基因芯片技术，已经达到了全基因谱的测定，蛋白质组学的研究也已经逐步成熟。通过这些手段，可以更加准确的定位乌灵胶囊药效作用靶点，为临床用药提供更精准的基础研究依据。（2）乌灵胶囊对线粒体外模转位蛋白（TSPO）介导的线粒体自噬的影响线粒体功能异常与抑郁症发生的关系也是目前学术界关注的热点，从TSPO及其介导的线粒体自噬通路的角度，研究乌灵对于线粒体自噬通路的影响。临床资料显示：TSPO的表达异常与神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔兹海默病和中风密切相关，TSPO激动剂通过调控GABA能神经甾体的生物合成而发挥抗焦虑[42]作用。近年来，越来越多研究表明TSPO及其密切相关的蛋白质VDAC1（电压依赖性离子通道）参与细胞的多种重要功能，包括细胞自噬、细胞调亡和线粒体[43]膜电位的调控等。TSPO对线粒体自噬功能的调控主要是通过与VDAC1的相互作用，VDAC1作为一个主要的线粒体外膜孔蛋白，促进代谢产物和离子在线粒体外膜的交换，同时通过将胞浆蛋白Parkin招募至受损的线粒体而对线粒体功能35 成都中医药大学2017届硕士学位论文[44]进行调控。李冬梅通过在乌灵菌粉抗抑郁作用及机制研究习得性无助模型小鼠动物实验中证明，该药是通过对TSPO调控的线粒体自噬通路相关蛋白表达水平的调节对抗不可控的恶性电刺激所诱导的线粒体自噬功能紊乱，又可显著上调腹侧纹状体区突触囊泡蛋白Synaotogrin-3的表达水平，从而发挥作用。国外科研数据也证实乌灵菌粉能够有显著的抗抑郁疗效，与TSPO-介导的线粒体自噬信号[45]通路紧密有关。（3）乌灵胶囊对大脑核团的作用抑郁症等精神疾患的发生与大脑中的一些脑区和核团的功能异常紧密联系,现研究较多的是有关缰核与抑郁症关系的研究，它是目前少有被证实的与抑郁症、睡眠、生物节律有关的脑内核团，缰核与抑郁症、睡眠障碍的关系在神经影像学、分子病理学等领域都是现研究热点。缰核是连接前脑和中脑的中继站，接收来自下丘脑外侧区、外侧视前区、脚间核、内侧前额叶皮质以及终纹床核等脑区的投[46]射。它由外侧缰核和内侧缰核组成，其中外侧缰核与抑郁症的病理过程更为密切。在焦虑、抑郁、情绪紧张等应激作用下通过对下游中脑5-羟色胺能神经[47]元和多巴胺能神经元活性的抑制,而影响到下游单胺类递质的释放,从而参与[48]抑郁样行为的形成过程。乌灵胶囊在以往的研究中显现出对睡眠具有较强的调节功能，并具有明显的抗抑郁作用，缰核考虑是乌灵胶囊治疗抑郁症的重要治疗靶区，研究旨在研究乌灵胶囊对缰核的影响，包括：乌灵菌粉对缰核生物钟相关基因如Clock、Per、Cry等基因转录及翻译水平的以影响；干扰缰核离子通道对生物节律基因功能的影响，及乌灵胶囊的作用。乌灵胶囊在治疗2型糖尿病合并抑郁患者中充分发挥抗抑郁效果，降低抑郁量表评分（HAMD），疗效值得肯定。抑郁患者存在心理障碍，使用安慰剂可给予心理暗示作用，可发挥一定疗效，但效果不显著。4.5.2治疗对患者中医证候的作用两组通过12周的治疗后，中医证候明显减轻，证候积分数值减小，且治疗组优于安慰剂组。乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁患者平均积分减少8.1分，安慰剂治疗2型糖尿病合并抑郁患者平均积分减少4.8分，两组比较有显著差异。36 成都中医药大学2017届硕士学位论文乌灵胶囊改善患者中医证候，积分数值降低，尤其是减轻心烦失眠、惊悸多梦症状，考虑乌灵镇静催眠作用，机制考虑从神经递质谷氨酸、氨基丁酸角度着手。在传统的单胺假说机制（5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）的基础上，非单胺类神经递质谷氨酸、氨基丁酸与抑郁症的关系越来越受到关注，越来越多的证据显示其在抑郁症发病机制中的作用。同时又由于乌灵参中谷氨酸（GLU）含量较高，GLU不仅参与能量代谢和蛋白质合成,在生理浓度下,还参与神经突触间兴奋性信息的传导,与长时程突触增强现象密切相关,从而促进学习记忆形成。GLU经谷氨酸脱羧酶（GAD）的作用又能生成抑制递质氨基丁酸（GABA）。故学[49]者提出从Glu、GABA神经递质角度探讨乌灵胶囊镇静催眠作用机理。马志章等通过对小鼠动物研究证实，乌灵胶囊能使兴奋性神经递质GLU和抑制性神经递质GABA在中枢的量增加，提高GAD受体的结合活性，使其镇静和脑保护作用得以更好的表现，并增强GAD的活性，使氨基丁酸的合成增加，从而调节中枢神经机能，改善各种记忆障碍，具有健脑益智功能。药理研究表明，乌灵胶囊能调节血脑屏障通透性，增加大脑中枢Glu、GABA的通透性和生物活性，还能提高大脑能[50]量储备，减少能量消耗，对损伤的脑细胞有保护作用。乌灵胶囊缓解心肾不交中医证候，降低中医证候积分作用亦是相当确切，而安慰剂仍发挥心理暗示作用，可产生一定临床疗效。5.结论乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）效果明显，在12周的临床观察中疗效优于安慰剂，试验期间无严重不良反应的报告。（1）乌灵胶囊和安慰剂两药均可改善2型糖尿病合并抑郁患者抑郁状态，降低HAMD评分。（2）乌灵胶囊和安慰剂两药均可改善2型糖尿病合并抑郁患者中医证候，降低中医证候积分。（3）乌灵胶囊和安慰剂对2型糖尿病合并抑郁患者的血糖、糖化血红蛋白及生活质量均无临床意义。乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证）短期内安全性良好，无严重不良反应。37 成都中医药大学2017届硕士学位论文问题与展望本研究使用乌灵胶囊与安慰剂对比治疗2型糖尿病合并抑郁（心肾不交证），经过12周的临床观察，两药均可改善患者抑郁状态和中医证候，降低HAMD、中医证候积分，且治疗组明显优于安慰剂组。基于中医滋阴降火法治疗2型糖尿病合并抑郁之心肾不交证，试验期间无不良反应的发生。但我们只进行了12周的短期观察，并不能说明其长期有效性和安全性。其次，因为抑郁患者依从性较差，后期随访较困难，脱落率高，且该课题样本量偏小，导致试验结果的说服力不充足。现该课题观察至乌灵治疗患者疗效情况，尚未涉及临床机制、胰岛功能情况，故后期课题可考虑从炎症因子和氧化应激角度阐述乌灵的临床作用机制，并进行深入的探讨。临床研究表明该病的发病机理与生物学机制息息相关，主要与HPA有关，但由于人体生理结构复杂，具体尚未明确。然乌灵胶囊治疗2型糖尿病合并抑郁的临床机制在于其抗抑郁、焦虑、镇静催眠作用，现临床作用机制研究主要包括基于神经递质学说、基于基因芯片的靶点筛选、乌灵对TSPO介导的线粒体自噬的影响及对缰核的调控作用机制研究等，从炎症因子和氧化应激角度论证乌灵胶囊作用机制极少，故成为课题后期试验工作，我相信可带来十分重要的临床意义。前期试验结果表明乌灵对患者血糖、糖化血红蛋白无实际临床意义，但胰岛功能情况尚不能下定论，因此亦成为后期研究的重点。这些均可成为乌灵胶囊的新焦点，值得期待和重视。38 成都中医药大学2017届硕士学位论文致谢本课题和学位论文是在导师陈秋教授的悉心指导下完成的。导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。三年来，不仅在学业上给我以精心指导，而且在思想上、生活上都给我以无微不至的关怀，令我终生难忘。在此谨向陈老师致以最诚挚的谢意和崇高的敬意！衷心感谢成都中医药大学附属医院在实习期间给予我指导和帮助的各位老师，同时也感谢内分泌科的医护人员对我在病例收集、学习、生活等各方面所给予的关心、支持和帮助。衷心感谢成都中医药大学附属医院感谢师兄师姐、同门、师弟师妹们在学习过程中给予的指导、建议，对课题病例收集给予的无私帮助及对论文撰写提供的宝贵意见。衷心感谢有你们陪我走过这一段让人无法忘记的成长历程。最后，再次对所有关心和帮助过我的老师和朋友们表示深深的谢意。谢谢你们！39 成都中医药大学2017届硕士学位论文参考文献[1]葛均波,许永健.内科学第八版[M].人民卫生出版社,北京：2014[2]SuePenckofer,PhD,RN,FAAN,StateoftheScience:DepressionandType2Diabetes.WestJNursRes.2014,36(9):1158–1182.[3]YangW,LuJ,WengJ,etal.PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2010,362(12):1090-1101.[4]RYNJ.ANESN,BA,KENNETHE.FREEDLAND,PHD,RAYE.CLOUSE,MD,PATRICKJ.LUSTMAN,PHD:ThePrevalenceofComorbidDepressioninAdultsWithDiabetesAmeta-analysis.Epidemiology/HealthServices/PsychosocialResearch.[5]GlobalStudyExaminesDepressionWithDiabetes.Medscape.Sep15,2016[6]EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes2016AnnnualMeeting;September14,2016;Munich,Germany.Poster817.[7]SimonGE,KatonWJ,LinEH,LudmanE,vonKorffM,CiechanowskiP,YoungBA:Diabetescomplicationsanddepressionaspredictorsofhealthservicecosts.GenHospPsychiatry2005,27:344-351.[8]AnPan.BidirectionalAssociationbetweenDepressionandType2DiabetesinWomen.ArchInternMed.2010,170(21):1884–1891.[9]段洁明,解坤,等.团队护理模式对2型糖尿病合并抑郁症患者的干预效果观察[J].临床合理用药.2014,5(7):97-98.[10]WeijunZhang.Prevalenceandinfluencingfactorsofco-morbiddepressioninpatientswithtype2diabetesmellitus:aGeneralHospitalbasedstudy.Diabetology&MetabolicSyndrome(2015)7:60.[11]SarahMarkowitz,TreatingDepressioninDiabetes:Emergingfindings.Psychosomatics.2011:52(1):1–18.40 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成都中医药大学2017届硕士学位论文附录1中西医对2型糖尿病合并抑郁的认识及治疗西医对2型糖尿病合并抑郁的认识1.2型糖尿病与抑郁的概念糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重[1]代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高渗高血糖综合征等。目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的分型标准（1999）分为1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病（T2DM）、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病(GDM)，其中T2DM占90%以上。2型糖尿病多数起病隐匿，症状相对较轻，半数以上可无任何症状；不少患者因出现慢性并发症、伴发症或仅于健康体检发现。其可发生在任何年龄，但多见于成年人，常在40岁以后发病。现代精神病学里，抑郁一词即指情绪低落的症状，其核心表现是“快感缺乏”；又指一组由负性情绪症状组成的综合征，如亚综合征抑郁；更为常见的是，[2]特指一种心理障碍，即抑郁症。国内外许多学者进行了各方面的研究，提出自己独特的见解，如Harrington认为，抑郁是一种常见的负性情绪，这种情绪会对个人的学习、工作和生活产生一些消极的影响。严重的抑郁会损害个体的动机和情绪，[3]甚至会导致自杀行为。范晓清认为：抑郁作为一种复合性情绪体验，同一般的悲伤不同。该体验比任何单一的负性情绪来的更为强烈，给患者带来的痛苦更大，[4]所持续的时间更长。2型糖尿病患者长期受到疾病的折磨，如饮食的限制，口服药物或胰岛素注射，并发症等问题，这些均给患者及家属带来严重的心理及经济负担，长久以来的负性情绪影响，心理障碍问题随之发生。相关研究报道，糖尿病患者的心理障碍问题主要表现为抑郁、焦虑、强迫症、恐惧症等，其中抑郁是最普遍和典型的症状之一。因此对于2型糖尿病患者合并抑郁的研究，具有重要的临床意义。44 成都中医药大学2017届硕士学位论文2.2型糖尿病合并抑郁的流行病学和发展趋势随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增长，临床研究显示糖尿病至2010年全球年龄在20-79岁的成年人患病率为6.4%，影响2.85亿成年人，[5]据推测到2030年将增加到7.7%，大约有4.39亿成年人。在中国，糖尿病亦是最重要的公共健康问题之一，据中华医学会调查发现：2010年成年人中有1.139[6]亿糖尿病患者和4.934亿糖尿病前期患者。更明确的言，据2013年权威部门发布的报告显示：中国成年人糖尿病的患病率为11.6%，处于糖尿病前期的人数占人口的50.1%。随之而然并发症的发生率亦较前提高，其中抑郁影响20%的糖[7]尿病患者，并且据调查估计到2050年将提升至25%。2型糖尿病与抑郁两者是相互影响、相互作用，T2DM是诱发抑郁的一个重要危险因素，与非糖尿病者相比，2型糖尿病患者出现抑郁症或抑郁状态的机会是[8]它的2倍。此外，抑郁也与糖尿病其他并发症有着密切关联，2010年Lin等研究证实，2型糖尿病合并抑郁症的患者与无抑郁症的糖尿病患者相比，增加了36%患微血管并发症的风险，例如终末期肾病、视力减退或失明、视网膜病变、足部溃疡或截肢等；也会提高25%的大血管并发症的风险，如心肌梗死或中风等。由此可见，2型糖尿病合并抑郁是当前社会重要的健康问题，发病率不容忽视，值得更多的探讨和临床研究。3.2型糖尿病合并抑郁的发病机制2型糖尿病合并抑郁的发病机制涉及神经内分泌、神经生化、神经生理和神经免疫等方面，近几年国外大量研究表明可能与生物学机制密切相关，如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、环境因素、慢性炎症、睡眠等因素，尤其是HPA，有临床研究表明2型糖尿病及抑郁症患者都有类似HPA轴的改变，但由于人体的生理和病理因素较复杂，具体的关联尚不明确。2型糖尿病和抑郁均与HPA功能紊乱有关，HPA包含多种相互关联的激素，参与人体神经及内分泌的调节功能，以保证人体内环境的平衡，维护机体正常功能。这些激素包括有下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），由垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质分泌的皮质醇。糖尿病作为一种长期慢性应激刺激，传入中枢神经后，损伤海马的内分泌功能，兴奋CRH45 成都中医药大学2017届硕士学位论文分泌增多；还可以通过交感神经系统途径，促进皮质醇分泌与合成，可以表现为亚临床皮质醇增多症、皮质醇昼夜节律减慢；大量皮质醇通过拮抗胰岛素而控制血糖的利用，造成糖代谢紊乱。抑郁亦能导致2型糖尿病患者机体皮质醇分泌节[9]律失常，免疫功能失常，可以引起向心性肥胖并增加胰岛素抵抗，从而使发生2型糖尿病的危险性增加。糖尿病和代谢综合征中慢性炎症增多，慢性炎症可能是在细胞因子和其他炎症标记物的基础上产生，如C-反应蛋白，肿瘤坏死因子-α和促炎细胞因子，它[10,11]们与HPA的活性、交感神经系统的活动、糖皮质激素的产生及抵抗有关，并且与抑郁的发生亦有关联。另一方面，环境因素也会产生作用，它指的是从子宫内环境到周围的环境，皆都有可能会影响2型糖尿病合并抑郁的发病。2012年[12]Berends等研究显示子宫内环境和出生体重与2型糖尿病相关。除此之外，还包括不幸的童年、社区环境和贫困等影响抑郁症和糖尿病的易感性，更有相关研究显示：睡眠质量欠佳和昼夜节律的改变已被证明能增加胰岛素抵抗和患2型糖尿病的风险。西医治疗2型糖尿病合并抑郁随着现代医学模式转变为生理-心理-社会医学模式，心理社会因素与身体疾病的关系日益被受重视，抑郁情绪产生与躯体疾病同时影响躯体疾病的各个阶段。所以对于2型糖尿病合并抑郁的患者，应尽早实施临床干预措施，考虑到2型糖尿病的西医治疗比较熟知，故下文主要阐述针对于抑郁的治疗,包括药物治疗、心理治疗、协同护理等方面，从而改善抑郁状态和减轻症状。1.药物治疗国内外研究报道较多的抗抑郁的药物主要包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），其中SSRIs应用最广泛。所有抗抑郁药物都存在类似的功效，所以治疗的选择很大程度上取决于副作用，病[13]人的偏好和个人的反应。临床研究显示，SSRIs比三环类抗抑郁药的心脏毒性较小，安全性高，因此它是大多数糖尿病患者的治疗选择；SSRIs具有降低血糖和减轻体重的作用，尤其是氟西汀、舍曲林能改善血糖控制。单氧化酶抑制剂可导致体重增加，三环类抗抑郁药可引起高血糖，糖尿病患者使用会产生适得其反46 成都中医药大学2017届硕士学位论文[14]的效果。因此，我们在选择抗抑郁药物治疗上需要慎重，以防加剧糖尿病的病情。2.心理疗法心理疗法是许多专家青睐的一种治疗方法，其中对认知行为的治疗（CBT）研究报道最多。CBT是指由心理健康师或培训过的护士给予心理治疗，通过电话、网络等方式来进行，包括解决问题的能力，人际关系疗法，动机性访谈，心理咨[15]询，心理教育治疗，还有自我管理方面，增加体力活动，提高应对能力等方面。相关文献证实，CBT能降低糖化血红蛋白，提高服药依从性，减轻C抑郁症状，改善血糖控制和患者生活质量。CBT较药物治疗能降低抑郁症的复发率和无任何不良作用，它是有效的治疗手段。3.协同护理此外，学者还提出一个新颖的治疗方法即协同护理，指的是成立医护合作护理团队，由医师和护士依据患者个体病情共同制定治疗、护理、健康教育和康复[16]等整体治疗和护理目标，确定护理分度等级和双方需承担的工作任务。这种治疗方法，使患者与医护人员的交流更多，让他们更信赖我们，从而提高患者的依从性，改善抑郁状态及其预后，并一定程度上减少医疗费用。小结综上所述，2型糖尿病合并抑郁的发病率越来越高，引起了人们广泛的关注。许多学者对该病进行了相关研究，包括发病机制、抑郁的治疗等方面，其中对发病机制只是进行了推测研究，可能是HPA等生物学机制。针对于治疗方法，多关注抑郁症的治疗，现在大众认可的是心理疗法和协同护理两方面，它们较药物治疗的副作用少，依从性更好，并减轻患者和家属的经济负担。但是仍还有一些问题值得进一步探讨，例如2型糖尿病合并抑郁的临床机制需要进一步明确，以及抑郁症复发的机制研究；还有从自我护理方面来治疗的相关研究等。这些疑问都需要我们进一步去探索，为2型糖尿病合并抑郁症患者创造更好的医疗条件，减轻患者的痛苦和负担。中医对2型糖尿病合并抑郁的认识1.中医对2型糖尿病的认识47 成都中医药大学2017届硕士学位论文糖尿病在各型中，主要有胰岛素依赖型糖尿病，非胰岛素依赖型等，临床上[17,18]绝大多数为2型糖尿病。祖国医学将它归属于“消渴”范畴，消渴是以多饮、[19]多食、多尿、乏力、消瘦，或尿有甜味为主要临床变现的一种疾病。消渴之名，首见于《素问·奇病论》“病有口甘者，名曰脾瘅，此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢,转为消渴”。根据病机和症状不同,《黄帝内经》有消瘅、肺消、膈消、消中等名称的记载，提出五脏虚弱，过食肥甘，情志失调是引起消渴的病因，而内热是其主要病机。历代医家对消渴的病因病机论述较多，而以“阴虚燥热”为总病机的“三消分治”为主流，即上、中、下三消，主张上消治肺，中消治胃，下消治肾，从肺、胃、肾分消论治。如《外台秘要·消瘅》引《古今录验》言：“渴而饮水多，小便数…甜者，皆是消渴病而多饮为上消（经谓膈消），消谷善饥为中消（经谓中消），渴而便数有膏为下消（经谓肾消）。”根据众多学者和大量文献总结表明：消渴[20]与糖尿病有许多重叠部分或相似之处，参照《中医临床诊疗术语·疾病部分》，可以认为糖尿病就是中医的“消渴病”。2.中医对抑郁的认识抑郁是以显著而持久的情绪低落为主要特征的一种常见心境障碍，且具有高[21]发病、高复发、高自杀、高医疗成本的特点。经过查阅古代中医学典籍，并无抑郁的明确记载，但从抑都的临床表现而言与中医学关于郁证、百合病、脏躁、虚劳、癫病、梅核气等的论述颇为相像。《难经·五十九难》明确提出癫病的临床表现,“癫疾始发,意不乐,僵仆直视,其脉三部阴阳俱盛是也”。东汉张仲景在《金匮要略妇人杂病脉证并治》说“妇人脏躁喜悲伤欲哭，如神灵所作数欠伸，甘麦大枣汤主之”，百合病的症状“意欲食复不能食，常默默欲卧不能卧欲行不能行，……，如有神灵者，形如和”，梅核气的记载，言“妇人明中有炎脔半夏厚朴汤主之”。朱丹溪在《丹溪心法·六郁》载“气血冲和,万病不生,一有佛郁,诸病生焉。故人身诸病,多生于郁。”，是首个提出“六郁”理论,即气郁、血郁、痰郁、火郁、湿郁、食郁。张介宾在《景岳全书·郁证》云“凡五气之郁则诸病皆有,此因病而郁也。至若情志之郁,则总由乎心,此因郁而病也。”何伯斋言“七情不快,郁久成病或为虚怯,或为噎隔,或为痞满,或为腹胀,或为胁痛。可见百病兼郁如此。”这些古籍文献所言的病症均覆盖了抑郁较多临床症状，现代医家一般都将其归于中医“郁证”范畴。48 成都中医药大学2017届硕士学位论文郁证有广狭义之分。广义者，指因各种致病因素所致的精气郁结，血脉不通；狹义者，强调以情志不舒为病因，以气机郁滞为基本病机的情志之郁。“郁”的本义是草木丛聚茂盛的样子。据《说文解字》“郁，木丛者。”其引申的意思为郁结郁积之意。从秦汉至明清时期，医家对郁证进行了详尽的分析，大体认为病因为情志内伤、外感六淫、调养适当；病性有虛实之分，实者以气滞、血疲、火热、痰结、食滞为主，其中以气滞为根本原因；虚者则以脾气亏虚，心气、心血不足为主；治疗上有祛实补虚之法，调理气机贯穿始终。通过对古代医家关于郁证的综述可为后世医家治疗抑郁提供风标，具有重要意义。3.2型糖尿病合并抑郁的中医渊源2型糖尿病合并抑郁是一门新兴交叉的学科，翻阅古代文献可见其众多描述。最早可见于《灵枢五变篇》云“皮肤薄而目坚固以深者，长冲胃肠，其心刚，刚则多怒，怒则气逆于上，胸中蓄积，血气逆流，體皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。”唐代王涛《外台秘要》云消渴病人多因“悲哀僬梓，伤也。”金元以后，医家就更加重视情志因素对消渴的致病作用，刘河间《三消论》：“夫消渴者，……，或因耗乱精神，过违其度，而燥热郁盛之所成也。此乃五志过极，皆从火化热，热盛伤阴，致令消渴”。清代叶天士在《证指南医案三消》云：“心境愁郁，内火自燃，乃消渴大病。”从这些文献记载中可知2型糖尿病与抑郁两者关系密切，并针对糖尿病的治疗可从情志因素入手，从病因病机而言，消渴病郁证病位与肝、脾、心、胃、肾、肺、胆相关，消渴病强调“阴虚”，认为阴虚是贯穿消渴始终的根本，而肝失疏泄是启动消渴发生的关键所在；郁证着重“气郁”,以肝气郁滞为郁证的基本病机。由此可见，肝失条达是导致2型糖尿病合并抑郁发病的重要因素，但又不止在肝，肝木克脾土，伐肾水、侮肺金、扰心火，变证多端，虚实相兼，寒热错杂。中医药对2型糖尿病合并抑郁的治疗中医药治疗2型糖尿病合并抑郁具有独特的优势，从古至今各个医家论述较多，且治疗方式多样化，包括中药、针灸推拿、健身方法、传统音乐疗法等。现代医家对中药、中成药研究较深入，根据不同的辩证分型，采取不同的方剂治疗。1.中药治疗49 成都中医药大学2017届硕士学位论文消渴病郁证的辩证分型论述较多，其中以脏腑论治居多，多从肝、心、肾论治等方面着手。1.1从肝论治肝主疏泄，喜条达，与人之情绪密切相关，是消渴病郁证的发病关键。治疗[22]均以疏肝解郁为主，刘志群重视强调糖尿病和抑郁症相互作用，互为恶化的危害,认为改善抑郁症状为当务之急，治疗原则突出“郁则发之”的特点，自拟“疏肝解郁汤”（柴胡、白芍、郁金、枳实、茯神、百合、元参、川芎、合欢花、八月扎、苍术、玫瑰花）治疗糖尿病合并抑郁症患者60例，疗程1-2月，以血糖控制和临床抑郁症状改善状况为评估指标，结果显示总有效率90%。临床上多采用逍遥散、丹栀逍遥散、四逆散、小柴胡汤、一贯煎等加减治疗，在疏肝基础上[23]益脾、化痰、滋阴降火、活血化瘀等。刘崇喜通过调和肝脾之代表方即当归芍药汤(方药组成:当归、白芍、白术、茯苓、泽泻、川芎)治疗2型糖尿病合并抑郁，[24]取得了较为明确的临床疗效。郭永坚等认为本病多虚实夹杂，“瘀血”贯穿糖尿病始终，可加重气滞情况，故治疗以行气化瘀，理气开郁为法。治疗组加自拟“解郁活血汤”（柴胡、丹参、郁金、白芍、香附、桃仁、红花），对照组仅加用“谷维素”，治疗8周后治疗组临床总有效80%，显著高于对照组；HAMD且量表评分和血糖控制情况也体现治疗组显著优于对照组。1.2从心论治《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官也，神明出焉”，人的情志变化往往根源于心。肝郁化火者，火扰心神，灼伤阴液，阴虚更甚，发为消渴病郁证，治疗上可用“滋水清肝饮、天王补心丹”加减清热滋阴，解郁安神。卢晓[25]琳等运用滋阴宁心法治疗2型糖尿病合并抑郁之阴虚火旺证，将72例患者随机分为治疗组和对照组疗程12周，治疗组给予滋阴宁心法(当归、白芍、生地、制何首乌、枸杞子、酸枣仁、远志、五味子、茯神、生牡蛎),对照组单纯用降糖药物治疗，治疗后治疗组患者中医症状积分及HAMD-24评分明显改善，可见滋阴宁心法能够改善糖尿病合并抑郁患者的临床症状，控制患者病情发展。1.3从肾论治50 成都中医药大学2017届硕士学位论文肾主封藏而肝主疏泄，肝为水之子而肾为木之母，肾阴不足可致肝气不达，[26]脑神失养，同时阴虚是贯穿消渴病始终的重要病机，故发为消渴病郁证。卢伟通过对209例糖尿病合并抑郁患者中医辨证分型肾虚肝郁证较多，随机分为治疗组和对照组，在基础治疗上治疗组给予口服“益肾解郁方”（熟地、山萸肉、五味子、柴胡、白芍、石菖蒲、酸枣仁），对照组给予口服“氟西汀胶囊”，治疗3个月后，结果显示益肾解郁方能缓解抑郁症状和提高糖尿病生存质量。曾淑惠[27]总结导师王旭教授经验，认为糖尿病合并抑郁症其病位在脑，与肾阴精不足密切相关，治以益肾柔肝解郁之法。2.其他疗法2.1针灸推拿针灸治疗得到许多患者青睐，应用越来越多，治疗方法及形式多种多样，针对于抑郁患者的治疗常用的有以下几种①解郁安神法：抑郁的病因在于肝郁气滞，故治疗重在疏肝解郁，清心安神。主穴可选用肝俞，脾俞，肾俞，心俞，神门，内关等穴。②通督醒脑法：以针刺督脉经穴为主，配合其他相关腧穴为辅以通达督脉，醒神志。③辨证论治法：认为抑郁的发生是多脏腑功能失常的综合反映，治疗上应以辨证论治为出发点，在调整脏腑功能的基础上结合通督脉，调髓海，解肝郁，安心神等方法。临床中认为，“耳为宗脉之所聚”，全身脏器均与耳相联系，所以刺激脏器在耳部的反应点可治疗相应的疾病，故也可运用耳针治疗，其穴位可选用神门、交感、内分泌、三焦、心、脾、肝等穴。推拿拿揉双上肢肌肉,配以三阳经、三阴经循经点按,以曲池、少海、小海、内关、外关、列缺、合谷、八邪、十宣为主。拿揉双下肢肌肉,配以循经点按法,以风市、阳陵泉、环跳、承扶、委中、承山、昆仑、伏兔、阴市、足三里、上巨虚、下巨虚、丰隆、解溪、涌泉、三阴交、阴陵泉、曲泉、血海为主。2.2健身方法八段锦是中医独特的气功方法，通过有意识的肢体活动和呼吸运动实现导引健身的目的，临床试验证实练习八段锦后神经系统灵活性、平衡能力、关节灵活性、人体四肢力量均能得到提高，心脑血管功能、呼吸系统机能、不良心理状态[28]均明显改善。赵霞等研究表明中医疗法通过健身功法（即八段锦）能够有效改51 成都中医药大学2017届硕士学位论文善2型糖尿病伴发抑郁患者情绪状态，降低血糖和胰岛素抵抗。还有研究证实意念导引法、六字诀、放松功等中医特色的健身方法，均对糖尿病合并抑郁有一定临床疗效。2.3传统音乐疗法消渴病郁证是一种身心疾病，心理疗法是重要手段，中医从心理上治疗可采用传统音乐疗法。中医有角、徵、宫、商、羽五种调式，认为五音的特性与人体脾、肺、肝、心、肾五脏相对应，直接或间接影响人的情绪和脏腑功能。临床可根据这五种调式音乐的特性与五脏五行的关系及病人的不同心理状态来选定曲[29]目治疗疾病，从而形成了中医传统音乐疗法。治疗消渴病郁证多使用疏肝理气之法，可选用《鹧鸪飞》、《春风得意》、《江南好》、《百鸟朝凤》、《喜相[30]逢》等亲切柔和曲，有效改善抑郁情绪。李辉等将60例2型糖尿病合并抑郁患者随机分为，随机分为传统音乐治疗组和对照组，在基础治疗上治疗组给予传统音乐疗法，对照组给予心理干预治疗，治疗8周后，传统音乐治疗组总有效率达82.76%,结果显示中医传统音乐疗法对糖尿病抑郁症具有良好的治疗作用，其机制可能与降低5-HT有关。52 成都中医药大学2017届硕士学位论文参考文献[1]葛均波,许永健.内科学第八版[M].人民卫生出版社,北京：2014[2]唐平.医学心理学[M].人民卫生出版社,北京：2009[3]WhaleR,CliffordEM,BhagwagarZ,etal.Decreasedsensitivityof5-HTreceptorsinmelancholicdepression[J].BrainJournalPsychiatry,2001,178:454-457.[4]范晓清.远离抑郁[M].北京:化学工业出版社,2008.8:10-69[5]AnPan.BidirectionalAssociationbetweenDepressionandType2DiabetesinWomen.ArchInternMed.2010,170(21):1884–1891.[6]FrankPetrak.ChristianRuckes,StephanHerpertz.Cognitivebehaviouraltherapyinelderlytype2diabetespatientswithminordepressionormildmajordepression:studyprotocolofarandomizedcontrolledtrial.Petraketal.BMCGeriatrics2010[7]YangW,LuJ,WengJ,etal.PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina［J］．NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101.[8]SuePenckofer,PhD,RN,FAAN,StateoftheScience:DepressionandType2Diabetes.WestJNursRes.2014,36(9):1158–1182.[9]LinEH,RutterCM,KatonW,HeckbertSR,CiechanowskiP,etal.(2010)Depressionandadvancedcomplicationsofdiabetes:aprospectivecohortstudy.DiabetesCare33:264–269.[10]FraynKN.Adiposetissueandtheinsulinresistancesyndrome.ProcNutrSociety2001;60:375-380.[11]MusselmanDL.Relationshipofdepressiontodiabetestypes1and2:epidemiology,biology,andtreatment.BiolPsychiatry.2003;54:317–29.[12]BerendsLM,OzanneSE.Earlydeterminantsoftype-2diabetes.BestPractResClinEndocrinolMetab.2012;26:569–580.[13]WeijunZhang.Prevalenceandinfluencingfactorsofco-morbiddepressioninpatientswithtype2diabetesmellitus:aGeneralHospitalbasedstudy.Diabetology&MetabolicSyndrome(2015)7:60.[14]SarahMarkowitz,TreatingDepressioninDiabetes:Emergingfindings.Psychosomatics.2011:52(1):1–18.[15]SuePenckofer,PhD,RN,FAAN,StateoftheScience:DepressionandType2Diabetes.WestJNursRes.2014:36(9):1158–1182.53 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成都中医药大学2017届硕士学位论文附录2Hamilton汉密尔顿抑郁量表(HAMD)三级评分项目：（0）为无（1）轻度-中度（2）重度结果分析：总分<8分:正常;总分在8-35分:轻中度抑郁症;总分>35分:重度抑郁症1分：只在问到时才诉述1.抑郁情绪2分：在言语中自发地表达3分：不用言语也可从表情、姿势、声音或欲哭中流露出这种情绪；4分：病人的自发语言和非自发语言（表情、动作），几乎完全表现为这种情绪。1分：责备自己，感到自己已连累他人2分：认为自己犯了罪，或反复思考以往的过失和2.有罪感错误3分：认为目前的疾病，是对自己错误的惩罚，或有罪恶妄想4分：罪恶妄想伴有指责或威胁性幻觉1分：觉得活着没有意义2分：希望自己已经死去，或常想到与死有关的事3.自杀3分：消极观念（自杀念头）4分：有严重自杀行为1分：主诉有时有入睡困难，即上床后半小时仍不4.入睡困难能入睡2分：主诉每晚均有入睡困难1分：睡眠浅多恶梦5.睡眠不深2分：半夜（晚上12点以前）曾醒来（不包括上厕所）1分：有早醒，比平时早醒1小时，但能重新入睡；6.早醒2分：早醒后无法重新入睡55 成都中医药大学2017届硕士学位论文1分：提问时才诉述2分：自发地直接或间接表达对活动、工作或学习失去兴趣，如感到没精打采，犹豫不决，不能坚持或7.工作和兴趣需强迫自己去工作或活动3分：病室劳动或娱乐不满3小时4分：因目前的疾病而停止工作，住院患者不参加任何活动或者没有他人帮助便不能完成病室日常事务8．迟缓（指思维1分：精神检查中发现轻度迟缓和语言缓慢，注意2分：精神检查中发现明显迟缓力难以集中，主动性减退）3分：精神检查进行困难4分：完全不能回答问题（木僵）1分：检查时表现的有些心神不定2分：明显的心神不定或小动作多9．激越3分：不能静坐，检查中曾站立4分：搓手，咬手指，扯头发，咬嘴唇1分：问到才时诉述2分：自发地表达10．精神性焦虑3分：表情和言谈流露明显忧虑4分：明显惊恐11．躯体性焦虑1分：轻度（指焦虑的生理2分：中度，有肯定的上诉症状症状，包括口干、腹胀、腹泻、打呃、3分：重度，上述症状严重，影响生活或需加处理；腹绞痛、心悸、头4分：严重影响生活和活动痛、过度换气和叹息、以及尿频和出汗等）1分：食欲减退，但不需他人鼓励便自行进食12．胃肠道症状2分：进食需他人催促或请求或需要应用泻药或助消化药1分：四肢、背部或颈部沉重感，背痛，头痛，肌13．全身症状肉疼痛，全身乏力或疲倦2分：上诉症状明显56 成都中医药大学2017届硕士学位论文1分：轻度14．性症状（指性2分：重度欲减退、月经紊乱不能肯定，或该项对被评者不适合。（不计入总分）等）1分：对身体过分关注2分：反复考虑健康问题15．疑病3分：有疑病妄想4分：伴幻觉的疑病妄想1分：一周内体重减轻1斤以上16．体重减轻2分：一周内体重减轻2斤以上0分：知道自己有病，表现为忧郁17．自知力1分：知道自己有病，但归于伙食太差、环境问题、工作过忙、病毒感染或需要休息等2分：完全否认有病18日夜变化（如果1分：轻度变化症状在早晨或傍2分：重度变化晚加重，先指出哪一种，然后按其变化程度评分）1分：问及时才诉述19．人格解体或现2分：自发诉述实解体(指非真实感或虚无妄想)3分：有虚无妄想4分：伴幻觉的虚无妄想1分：有猜疑2分：有关系观念20.偏执症状3分：有关系妄想或被害妄想4分：伴有幻觉的关系妄想或被害妄想21强迫症状（指强1分：问及时才诉述迫思维和强迫行2分：自发诉述为）1分：仅于提问时方引出主观体验2分：病人主动表示能力减退感22．能力减退感3分：需鼓励、指导和安慰才能完成病室日常事务或个人卫生4分：穿衣、梳洗、进食、铺床或个人卫生均需他人协助57 成都中医药大学2017届硕士学位论文1分：有时怀疑“情况是否会好转”，但解释后能接受23．绝望感2分：持续感到“没有希望”，但解释后能接受3分：对未来感到灰心、悲观和绝望，解释后不能排除4分：自动反复诉述“我的病不会好了”或诸如此类的情况1分：仅在询问时诉述有自卑感（我不如他人）2分：自动诉述有自卑感（我不如他人）24.自卑感3分：病人主动诉述：“我一无是处”或“低人一等”，与评2分者只是程度的差别-4分：自卑感达妄想的程度，例如“我是废物”类似情况总分58 成都中医药大学2017届硕士学位论文附录3生活质量评价量表SF-361．总体来讲，您的健康状况是：□①非常好□②很好□③好□④一般□⑤差2、跟1年以前比您觉得自己的健康状况是：□①比1年前好多了□②比1年前好一些□③跟1年前差不多□④比1年前差一些□⑤比1年前差多了（权重或得分依次为1，2，3，4和5）3、以下这些问题都和日常活动有关。请您想一想，您的健康状况是否限制了这些活动？如果有限制，程度如何？（1）重体力活动。如跑步举重、参加剧烈运动等：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（权重或得分依次为1，2，3；下同）注意：如果采用汉化版本，则得分为1，2，3，4，则得分转换时做相应的改变。（2）适度的活动。如移动一张桌子、扫地、打太极拳、做简单体操等：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（3）手提日用品。如买菜、购物等：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（4）上几层楼梯：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（5）上一层楼梯：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（6）弯腰、屈膝、下蹲：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（7）步行1500米以上的路程：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（8）步行1000米的路程：59 成都中医药大学2017届硕士学位论文□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（9）步行100米的路程：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制（10）自己洗澡、穿衣：□①限制很大□②有些限制□③毫无限制4、在过去4个星期里，您的工作和日常活动有无因为身体健康的原因而出现以下这些问题？（1）减少了工作或其他活动时间：□①是□②不是（权重或得分依次为1，2；下同）（2）本来想要做的事情只能完成一部分：□①是□②不是（3）想要干的工作或活动种类受到限制：□①是□②不是（4）完成工作或其他活动困难增多（比如需要额外的努力）：□①是□②不是5、在过去4个星期里，您的工作和日常活动有无因为情绪的原因（如压抑或忧虑）而出现以下这些问题？（1）减少了工作或活动时间：□①是□②不是（权重或得分依次为1，2；下同）（2）本来想要做的事情只能完成一部分：□①是□②不是（3）干事情不如平时仔细：□①是□②不是6、在过去4个星期里，您的健康或情绪不好在多大程度上影响了您与家人、朋友、邻居或集体的正常社会交往？□①完全没有影响□②有一点影响□③中等影响□④影响很大□⑤影响非常大60 成都中医药大学2017届硕士学位论文（权重或得分依次为5，4，3，2，1）7、在过去4个星期里，您有身体疼痛吗？□①完全没有疼痛□②有一点疼痛□③中等疼痛□④严重疼痛□⑤很严重疼痛（权重或得分依次为6，5.4，4.2，3.1，2.2，1）8、在过去4个星期里，您的身体疼痛影响了您的工作和家务吗？□①完全没有影响□②有一点影响□③中等影响□④影响很大□⑤影响非常大（如果7无8无，权重或得分依次为6，4.75，3.5，2.25，1.0；如果为7有8无，则为5，4，3，2，1）您的感觉9、以下这些问题是关于过去1个月里您自己的感觉，对每一条问题所说的事情，您的情况是什么样的？（1）您觉得生活充实：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为6，5，4，3，2，1）（2）您是一个敏感的人：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为1，2，3，4，5，6）（3）您的情绪非常不好，什么事都不能使您高兴起来：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为1，2，3，4，5，6）（4）您的心理很平静：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小61 成都中医药大学2017届硕士学位论文部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为6，5，4，3，2，1）（5）您做事精力充沛：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为6，5，4，3，2，1）（6）您的情绪低落：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为1，2，3，4，5，6）（7）您觉得筋疲力尽：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为1，2，3，4，5，6）（8）您是个快乐的人：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为6，5，4，3，2，1）（9）您感觉厌烦：□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为1，2，3，4，5，6）10、不健康影响了您的社会活动（如走亲访友）：62 成都中医药大学2017届硕士学位论文□①所有的时间□②大部分时间□③比较多时间□④一部分时间□⑤小部分时间□⑥没有这种感觉（权重或得分依次为1，2，3，4，5）总体健康情况11、请看下列每一条问题，哪一种答案最符合您的情况？（1）我好象比别人容易生病：□①绝对正确□②大部分正确□③不能肯定□④大部分错误□⑤绝对错误`（权重或得分依次为1，2，3，4，5）（2）我跟周围人一样健康：□①绝对正确□②大部分正确□③不能肯定□④大部分错误□⑤绝对错误（权重或得分依次为5，4，3，2，1）（3）我认为我的健康状况在变坏：□①绝对正确□②大部分正确□③不能肯定□④大部分错误□⑤绝对错误（权重或得分依次为1，2，3，4，5）（4）我的健康状况非常好：□①绝对正确□②大部分正确□③不能肯定□④大部分错误□⑤绝对错误（权重或得分依次为5，4，3，2，1）63 成都中医药大学2017届硕士学位论文附录4心肾不交证中医证候评分0分：无2分：时有发生情志抑郁4分：经常发生，但尚能控制6分：经常发生，需服药治疗0分：无2分：时有委屈欲哭委屈欲哭4分：经常委屈欲哭，尚能控制6分委屈欲哭，不能控制0分：无2分：手足心发热五心烦热4分：手足欲露衣被外6分：手足欲握冷物则舒0分：无2分：腰膝酸软，时而作痛腰膝酸软4分：隐隐酸软，须经常变换体位6分：腰痛如折，持续不已，须服药可缓解0分：无2分：偶有发生耳鸣4分：经常发生6分：经常发生，持续，难以缓解0分：记忆正常1分：时有忘事健忘2分：经常往事3分：经常往事，影响工作0分：正常1分：偶有轻微心悸心悸2分：时有心悸3分：心悸频发64 成都中医药大学2017届硕士学位论文0分：正常1分：睡眠易醒，或睡而不实，晨醒过早，不影响失眠工作2分：每日睡眠不足4小时，难以坚持正常工作3分：彻夜不眠，难以坚持正常工作0分：正常1分：偶尔头部出汗盗汗2分：背部潮湿，反复出现3分：周身潮热，汗出如流水0分：无口苦2分：口苦0分：正常1分：偶尔咽干咽干2分：时觉咽干3分：口干咽燥，持续不接0分：正常1分：偶尔头部潮热潮热2分：背部潮热，反复出现3分：周身潮热，经常出现舌脉总分65 成都中医药大学2017届硕士学位论文附录5在校期间公开发表的论文成果鉴定、颁奖部门及奖励类序成果（论文、专著、获奖项目）本人署名别、等级或发表刊物与出版单号名称次序位、时间跟张发荣老师学习治疗糖尿病1医学信息2016年05月第一作者肾病蛋白尿之体会66 成都中医药大学２０１７届硕士学位论文独创性声明本人郑重申明：所呈交的学位论文是本人在成都中医药大学攻读硕士学位期间在导师指导下独立进行研宄工作所取得的成果，无抄袭及编造行为，。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外一本论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名（亲笔）：糾７年月日／学位论文使用授权书根据国家相关规定。本人同，已通过的学位论文应当公开发表意：成都中医药大学有权通过影印、复印等手段汇编学位论文予以保存，并提供査阅和借阅；有权向国家有关部门、其他相关机构送交论文及电子版，公布（或刊登）论文内容。保密论文在解密后应遵守此规定。（：日学位论文作者签名亲笔）如Ｉ？年］：月ｊ＂指导教师签名（亲笔）扣年Ｊｒ月丨日１／）６７
